江苏
氮杂硫(IV)和(VI)化合物是药物化学和作物保护化学中新兴的结构基序，这对其具有挑战性的合成提出了对新方法的需求。硫二亚胺作为二氧化硫的双氮类似物，在获取氮杂硫化合物方面的潜力仍未得到充分探索，特别是其作为自由基捕获剂的用途尚未见报道。牛津大学（University of Oxford）Michael C. Willis课题组开发了一种通过吖啶/铜共催化实现羧酸脱羧加成到硫二亚胺试剂，从而合成亚磺酰胺的新方法。本文研究亮点：
1.首次实现硫二亚胺作为自由基捕获剂：该研究首次报道了硫二亚胺作为自由基捕获剂的应用，通过选择N-取代基调控硫处的亲电性来解锁其自由基捕获能力，使用吖啶/铜共催化体系实现羧酸脱羧加成，以76%收率获得模型亚磺酰胺2a。
2.硫二亚胺试剂合成方法模块化且可放大：该研究开发了不对称硫二亚胺的telescoped 合成方法，带有叔辛基和叔丁基等给电子N-取代基与磺酰胺、氨基甲酸酯和苯基等吸电子N-取代基组合的试剂以中等至优异收率获得，其中1c可在20 mmol规模以81%收率（4.90 g）合成，试剂可在-18°C储存超过18个月无降解。
3.广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性：该脱羧加成反应兼容广泛的伯、仲、叔烷基羧酸，含氮杂环如吡啶（3a）和NH-吲哚（3b）可被引入，烯烃（3c,3d）、游离醇（3d,3z）、叔胺（3t）、甲硅烷基醚（3g）、酮（3e）、酯（3d,3f,3y）、氨基甲酸酯（3h-3k,3n,3p,3x）、磺酰胺（3s）、砜（3u）和α,β-不饱和羰基（3z）等官能团均耐受，氨基酸衍生物Boc-Glu-OMe（3i）和Boc-Asp-OMe（3j）以及上市药物霉酚酸（3d）和甘草次酸（3x）均成功转化，克级反应以77%收率（8 mmol）提供3r。
4.后续多样化衍生：亚磺酰胺3r可氧化以85%收率获得磺酰亚胺酰胺4a，Ns或t-Bu基团正交脱保护以94%和93%收率获得伯NH₂-磺酰亚胺酰胺4b和4c，磺酰亚胺酰氟4d以85%收率获得，磺酰二亚胺酰氟4g以62%收率获得，进一步通过SuFEx反应以44%收率获得磺酰二亚胺酰胺4h，并通过CuAAC点击反应以88%收率获得带有生物素标记的三唑4i，展示了该方法在复杂氮杂硫(VI)化合物合成中的广泛应用前景。
本研究实现了不对称硫二亚胺的通用合成，并首次解锁其作为自由基捕获剂的反应性，通过吖啶/铜共催化实现了羧酸脱羧合成亚磺酰胺，产物可进一步多样化转化为复杂氮杂硫(VI)化合物。
图1. 研究背景和本文工作（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
图2. 硫二亚胺试剂的制备（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
图3. 选定的优化数据（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
图4. NSN 试剂的变体和¹³C NMR谱图（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
图5. 羧酸底物的范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
图6. 亚磺酰胺类化合物的衍生化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
论文信息
Suzanne E. Davison, Jonathan A. Andrews, Agamemnon E. Crumpton, Cherry Chung, Mireia Sidera Portela, Michael C. Willis*. J. Am. Chem. Soc.,2026, https://doi.org/10.1021/jacs.6c14601.
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