深度科学| Angew: 生物质乳酸摇身变成抗疟疾药物骨架

编者语：

“以前做过乙醇和苯胺（硝基）偶联合成喹啉，但是选择性一直提不上来。该研究为利用丰富的可再生资源通过定向多步反应直接合成高价值氮杂环化合物提供了一条有效途径。”

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背景介绍

喹啉是一类应用极广的含氮杂环化合物，广泛存在于抗疟疾药、抗高血压药等临床药物中，全球市场规模预计在2031年增长至4.3亿美元。经典的喹啉合成方法（如Povarov反应、贵金属催化的C-H活化成环反应）虽然发展成熟，但往往要求使用带有特定取代基的活性烯烃作为原料，难以直接得到“3,4位不带取代基”的喹啉骨架，而这类结构恰恰是不少天然活性喹啉药物（如2-(呋喃-2-基)喹啉）的关键构架。更重要的是，这些方法普遍依赖化石基烯烃原料和昂贵的均相贵金属催化剂（钌、铱、钯等），既不利于催化剂回收，也不符合当下对可再生原料和绿色化学的追求。

图1. 一些含喹啉结构的药物分子

单原子催化剂的原子利用率接近100%，近年来备受关注，但非贵金属单原子（如钴）在沸石等载体上极易发生迁移聚集，难以保持长期稳定。与此同时，发酵法制备的生物质乳酸（带有独特α-羟基酸结构的可再生化学品，预计到2024年全球市场规模将超过60亿美元）恰好具备通过脱氢和酮-烯醇互变异构，转化为“乙烯基”合成砌块的化学潜力，只是此前从未有人将其成功用于喹啉骨架的构建。

2026年9月26日，贵州大学李虎教授和中南民族大学张泽会教授团队在Angewandte Chemie International Edition期刊发表了题为"Inter-cage Na+ enabling single-atom Co for in situ delivery of bio-based vinyl backbone to access 3,4-unsubstituted quinolines"的研究论文（图2）。该研究开发了一种介孔NaY沸石限域单原子钴催化剂（Co@NaY-M），巧妙利用沸石笼状结构中相邻位置的钠离子作为“电子促进剂“，实现了苯胺、醛/醇与生物质乳酸三组分一锅级联合成种类多样的3,4位未取代喹啉，产率高达98%（涵盖80多个实例），并已实现放大合成（11.24克）。重要的是，该方法可直接用于多种临床药物合成。生命周期与技术经济分析表明，与传统的喹啉合成方法相比，该方案显著降低了环境足迹，并具有更强的成本竞争力。通过精确调控邻近的沸石活性位点，该研究为利用丰富的可再生资源通过定向多步反应直接合成高价值氮杂环化合物提供了一条有效途径。

图2. 图文总览

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图文解析

1.喹啉合成从化石烯烃到生物质乳酸

经典Povarov反应需要富电子活性烯烃，并要用大量氧化剂（如1 equiv.以上的DDQ）把四氢喹啉氧化为喹啉（图3a）。而贵金属C-H活化成环法虽然能拓展到非活性烯烃，却依赖昂贵的钯、铑等均相配合物（图3b）.本研究则用生物质来源的乳酸替代了传统的化石基烯烃原料，经Co@NaY-M催化的脱氢、异构化、成环芳构化、脱羧四步级联反应，一步合成3,4位未取代喹啉，这条路径既省去了预官能化步骤，又彻底摆脱了对贵金属和化石烯烃的依赖。

图3. 喹啉的代表性合成方案（编者注：还有很多方法）

2.催化剂制备

该研究以钴-乙二胺配合物为钴源，以TPOAC为介孔造孔剂，在含铝酸钠、硅酸钠的碱性体系中水热合成，再经煅烧和氢气还原，最终把孤立的钴原子锚定在介孔Y型沸石骨架中（图4a）。粉末X射线衍射（图4b和4c）证实Co@NaY-M和对照组Co@HY-M均保持规整的八面沸石晶相，未见钴纳米颗粒衍射峰。氮气吸附曲线（图4d）显示出典型的IV型等温线和H3滞后环，证明成功引入了5-14纳米的介孔结构，孔径远大于传统NaY沸石的0.75 nm微孔，有利于反应物和产物的传质。球差校正高角环形暗场扫描透射电镜（图4i）清晰显示出大量均匀分散、彼此独立的明亮光点，未见任何钴纳米颗粒或团簇,结合元素分布图（图4j）证实钴、铝、钠、硅、氧五种元素在整个沸石骨架中高度均匀分布。种种证据共同确认，钴以单原子形式被稳定“钉“在了沸石孔道内。

图4. 催化剂结构表征

3.钠离子如何悄悄“偷走”钴的电子

钴K边X射线吸收近边结构谱（图5a）显示，相比Co@HY-M，Co@NaY-M的吸收边强度更高且略向高结合能偏移，意味着钠离子存在时钴的氧化态更高、电子更加匮乏。扩展X射线吸收精细结构谱（图5b-d）进一步证实钴以孤立单原子形式配位于沸石骨架氧原子，配位数约为3，且未检测到钴-钴散射峰,排除了钴纳米颗粒或团簇存在的可能。X射线光电子能谱（图5e和5f）显示，O 1s结合能从NaY沸石的531.9 eV位移到Co@NaY-M的530.9 eV，提示钠离子通过骨架氧与钴单原子发生了电子传递相互作用。CO分子探针红外光谱（图5g）则观察到Co@NaY-M上CO吸附峰相对Co@HY-M蓝移约8 cm-1，进一步佐证钠离子确实拉走了钴的电子密度，削弱了钴与CO之间的π反馈成键。这一系列谱学证据共同指向一个核心结论：位于沸石六元环六方棱柱位点的钠离子，充当了“电子促进剂”的角色，让邻近超笼位点的单原子钴变得更加”缺电子”，从而深刻影响了后续的催化性能。

图5. 催化剂的精细结构表征

4.三组分级联反应的“配方优化”与性能对比

以呋喃醛、苯胺和乳酸的模型反应为例，展示了产物2-(呋喃-2-基)喹啉在Co@NaY-M催化下经10 h反应可达98%的产率，并通过时间依赖实验（图6）捕捉到N-芳基亚胺、丙酮酸、4-羧基喹啉等一系列反应中间体的生成与消耗规律，证实该催化剂同时具备脱氢和脱羧两种关键催化功能。催化剂对比实验显示，多种均相贵金属盐（钯、钌、铂、铑）几乎无法催化这一级联反应，商业化多相钯/氧化铝和钌/氧化铝催化剂活性也远逊于Co@NaY-M（图6e）；不含钴的沸石（NaY、NaY-M）完全没有活性，证明钴单原子是真正的活性中心。而用KSCN毒化钴位点后产率从97%骤降至15%，则进一步反向证实了钴单原子的核心作用。更关键的对比出现在Co@NaY-M与不含钠的Co@HY-M之间：后者产率仅5%，但补加硝酸钠后活性明显恢复，这证明钠离子的存在让钴单原子获得了优异的催化脱羧能力。

图6. 合成条件优化

5.从呋喃醛到抗疟药，底物普适性研究

系统考察了不同苯胺（给电子取代基产率85%-97%略优于吸电子取代基）、不同醛（呋喃醛类似物、苯甲醛及其衍生物、多取代苯甲醛、含硫氮氧杂环醛，产率普遍在63%-98%之间）对三组分反应的兼容性，证明该体系对多种官能团(甲基、甲氧基、硝基、卤素、三氟甲基等)都表现出优异的耐受性（图7a）。图7b展示了合成2,2'-联喹啉这一重要金属配体的应用案例，图5c的克级放大实验（60 mmol规模）最终获得11.24g产物、96%的产率,展现出良好的工业化潜力。

图7. 底物范围

图8则进一步拓展了底物范围：图8a显示醇类可直接替代醛作为“脱氢供体“参与反应，芳香醇和脂肪醇均表现出良好活性（58%-85%产率）。另外，该研究用这一策略直接合成了多种临床喹啉类药物及其关键中间体（图8b），包括GSNOR抑制剂Cavosonstat的关键砌块（92%产率）、抗疟药Plasmocid（85%）、Quinocide(86%)、伯氨喹Primaquine(84%),以及抗高血压药Centhaquine(83%)和5-HT受体拮抗剂GSK 163090(71%)等,充分证明了该方法在药物合成领域的直接应用价值。

图8. 醇作为底物和药物分子合成

6.反应机理研究

图9通过氘代乳酸的同位素标记实验（图9a）捕捉到乳酸脱氢过程中Cα-H键和羟基-OH键先后断裂释放氢气的证据。核磁共振监测（图9b）进一步证实丙酮酸在Co@NaY-M催化下发生酮-烯醇互变异构，生成2-羟基丙烯酸这一关键“乙烯基”中间体。据此，提出了完整的三组分级联反应路径图（图9c）：乙烯基中间体与N-芳基亚胺经曼尼希反应生成中间体，再经脱水关环、脱氢脱水，最终生成4-羧基喹啉，再经脱羧生成目标产物。

图9. 反应路径研究

密度泛函理论计算，优化后的结构模型（图10a-c）和电荷密度差分、Bader电荷分析显示，钠离子确实使钴单原子的电子密度显著降低。投影态密度图（图10d）与反应能垒计算（图10e和10f）进一步表明，Co@NaY-M上乳酸脱氢及关键脱羧步骤的能垒均显著低于不含钠的Co@HY-M，与实验观测到的活性差异高度吻合，完整还原了“钠离子调控钴电子态、进而降低反应能垒”这一核心机制的分子图景。

图10. DFT计算

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总结

该研究创新性地开发了一种介孔NaY沸石限域单原子钴催化剂，实现了以生物质乳酸替代传统化石烯烃，与苯胺、醛(或醇)经脱氢、成环芳构化、脱羧三步级联反应，一锅法高效合成3,4位未取代喹啉。研究证实，位于沸石六方棱柱位点的钠离子作为“电子促进剂”，使邻近超笼位点的单原子钴更加缺电子，从而显著降低了脱氢和脱羧两个关键步骤的能垒，同时增强了钴与载体的相互作用、提升了单原子稳定性。该催化剂适用底物范围广（超80个实例、产率最高达98%）,可实现克级放大和多种临床喹啉药物的直接合成，生命周期评价与技术经济分析显示其环境足迹更低、生产成本更具竞争力，为生物质高值化利用和含氮杂环药物的可持续合成提供了新范式。

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展望(巨人肩上前行)

1. 将这种“邻位金属阳离子电子调控”策略推广至其他非贵金属单原子（如镍、铜、锰)催化体系，系统探索不同碱金属阳离子在沸石不同笼位上对单原子活性中心电子结构的普适性调控规律；

2. 开发其他催化剂用于该催化过程。

文献信息

Feng Xu, Junqi Wang, Zehui Zhang, Hu Li, Inter-cage Na+ enabling single-atom Co for in situ delivery of bio-based vinyl backbone to access 3,4-unsubstituted quinolines, Angewandte Chemie International Edition, 2026, e5647747.

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