Nat Commun | Stefan Feske研究组揭示SLC4A7调控的pH稳态同浆样B细胞分化的新联系

抗体分泌细胞，包括浆母细胞（plasmablasts）和浆细胞（plasma cells），是机体体液免疫中重要的效应细胞，在抗感染体液免疫、疫苗应答和自身免疫性疾病中均发挥关键作用。尽管近年来的研究表明环境应激因素在调控体液免疫应答具有重要作用，但pH对浆母细胞和浆细胞分化的影响仍缺乏深入研究。

近日，纽约大学格罗斯曼医学院Stefan Feske教授作为通讯作者，研究组胡可，王寅虎，Anthony Tao为共同第一作者在Nature Communications发表研究论文 Regulation of intracellular pH by SLC4A7 tunes mTORC1 function to promote plasma cell differentiation，系统揭示了Na⁺/HCO₃⁻协同转运体SLC4A7/NBCn1在浆母细胞分化及体液免疫中的重要作用。研究发现，SLC4A7通过维持B细胞的细胞内pH稳态、溶酶体功能以及mTORC1活性，促进浆母细胞分化和抗体产生；SLC4A7缺失导致细胞内酸化、溶酶体碱化以及mTORC1功能受损，最终抑制浆母细胞/浆细胞形成，并削弱体内抗体免疫应答。

SLC4A7是浆母细胞分化的重要调控因子

SLC4A7，又称NBCn1，是一种Na⁺/HCO₃⁻协同转运体，能够将Na⁺和HCO₃⁻共同转运进入细胞，从而参与细胞内pH稳态的维持。此前研究主要关注SLC4A7在细胞代谢和pH调控中的作用，其在B细胞分化以及体液免疫中的功能尚不明确。研究人员首先发现，SLC4A7是B细胞向浆母细胞分化过程中重要的调控因子。在体外诱导B细胞分化的条件下，缺失SLC4A7显著降低了浆母细胞的形成，而对B细胞活化及增殖的影响相对有限，提示SLC4A7可能并非调节B细胞早期活化，而是特异性参与抗体分泌细胞的分化过程。

SLC4A7缺失削弱体内抗体免疫应答

为了验证上述发现的体内生理意义，研究团队进一步利用小鼠模型研究SLC4A7缺失对体液免疫的影响。实验发现，SLC4A7缺失小鼠在免疫刺激后表现出浆母细胞/浆细胞形成受损以及抗体应答下降。在流感病毒感染和抗原免疫模型中，SLC4A7缺失同样导致抗体免疫应答受到明显影响，进一步证明SLC4A7不仅参与体外B细胞分化，对于体内体液免疫亦具有重要作用。

SLC4A7通过调控细胞内及溶酶体pH维持mTORC1活性，促进抗体分泌细胞分化

为探究SLC4A7调控浆母细胞（PB）和抗体分泌细胞（ASC）分化的分子机制，研究人员开展了一系列实验。研究发现，B细胞缺失SLC4A7后，细胞内pH（pHᵢ）降低，同时溶酶体pH（pHᴸ）升高，即出现细胞内酸化和溶酶体碱化，并伴随mTORC1活性受损。进一步研究表明，通过强制表达或敲除mTORC1相关调控因子增强mTORC1活性，可以在SLC4A7缺失的情况下恢复浆母细胞分化，提示pH稳态对mTORC1功能对浆母细胞分化具有关键调控作用。值得注意的是，这一pH稳态的失调下调浆母细胞分化的机理并非SLC4A7缺失所特有：在体外抑制Na⁺/H⁺交换器（NHE）或直接降低胞外pH诱导细胞内酸化，同样能够抑制浆母细胞分化；而在小鼠体内，代谢性酸中毒条件下也会产生类似的体液免疫抑制效应。过表达碳酸酐酶 II（CA2）纠正胞内pH稳态的失调则能够恢复浆母细胞分化。综上，该研究揭示了SLC4A7通过调控细胞内pH和溶酶体pH维持mTORC1功能，进而促进浆母细胞分化和体液免疫应答，并提示细胞酸碱环境可能是调控抗体免疫反应的重要环境因素。

综合上述研究结果，研究组提出了一个新的调控模型：

SLC4A7通过Na⁺/HCO₃⁻协同转运维持B细胞细胞内pH稳态，并维持正常的溶酶体功能。正常的溶酶体功能进一步支持mTORC1活性，从而促进B细胞向浆母细胞和浆细胞分化。当SLC4A7缺失或细胞处于酸性环境时，细胞内pH下降，同时溶酶体出现碱化，导致mTORC1功能受损，最终抑制浆母细胞分化以及抗体产生。因此，该研究建立了一个连接离子转运、细胞内pH、溶酶体、mTORC1活性以及体液免疫的新机制。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-77588-9

团队简介：

Stefan Feske 博士曾在德国汉堡大学和弗莱堡大学攻读医学专业，并以优异成绩获得医学博士学位，发表了《原发性免疫缺陷》的博士研究论文。在完成弗莱堡大学风湿病学和临床免疫学科的住院医师培训后，他先后在马克斯-普朗克免疫生物学研究所（弗莱堡）和哈佛医学院免疫疾病研究所（波士顿）的 Anjana Rao 实验室从事博士后研究。在此期间，他对“钙释放激活的钙通道”（Calcium release activated calcium channel, CRAC）蛋白ORAI1的发现作出了重要贡献，首次鉴定了ORAI1 及其激活因子 STIM1 突变的患者，从而定义了一种新的疾病——CRAC通道缺陷病。目前，Feske 博士是纽约大学格罗斯曼医学学院（纽约）“离子通道与转运体免疫学”（ICTI）研究项目计划主任。他同时是生物技术公司 CalciMedica 的联合创始人，该公司致力于开发用于治疗免疫疾病的 CRAC 通道抑制剂。实验室诚招对电生理学和免疫学诱浓厚兴趣及其探索精神的博士后和访问学者加入。http://feskelab.org/

https://www.nature.com/articles/s41467-026-77588-9

制版人： 十一

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