上海
生命早期营养状态不仅影响个体生长发育，还可能通过代谢和表观遗传机制对成年健康产生长期影响。女性生殖能力与卵母细胞质量密切相关，但出生后早期营养环境如何塑造成年生殖功能的潜在机制仍不清楚。
此前， 南京医科大学李朝军教授 团队发现，新生小鼠机体酮体合成在维持早期卵巢发育和生殖功能中发挥重要作用【1】 。研究显示，出生后母乳中的脂肪酸可促进酮体生成，而新生期酮体缺乏会导致卵巢内活性氧（ROS）异常积累，诱导卵泡过度凋亡，进而减少原始卵泡库数量，最终影响成年卵巢功能。然而，酮体代谢异常如何进一步影响成年卵母细胞质量及其潜在分子机制仍有待解析。
近日 ，李朝军教授团队在Journal of Biological Chemistry发表题为Postnatalketonedeficiencyimpairsadultoocytequality viaenhancinghistoneacetylation inmalnourishedmice的研究文章。该研究发现，新生小鼠营养不足导致酮体合成下降，导致卵母细胞组蛋白乙酰化异常，进而影响氧化应激和凋亡相关基因表达，最终导致成年卵母细胞质量下降。该研究揭示了早期营养、代谢信号与成年女性生殖健康之间新的调控机制。
该研究首先建立了哺乳期营养不足小鼠模型，发现营养不足导致新生小鼠血清β-羟基丁酸（β-HB）水平降低，同时卵巢中酮体代谢相关通路受到抑制。转录组分析显示，营养不足显著影响卵巢发育相关基因表达，并改变类固醇激素反应、卵泡发育以及代谢相关通路。进一步研究发现，补充β-HB能够部分恢复营养不足导致的异常基因表达，提示β-HB可能是调控早期卵巢发育的重要代谢信号分子。
为了探究新生期酮体缺乏对成年生殖功能的长期影响，研究人员构建了Hmgcs2基因缺失小鼠模型。结果发现，酮体缺乏小鼠成年期出现卵巢功能异常以及卵母细胞成熟能力明显受损。进一步机制研究发现，酮体缺乏导致卵母细胞中组蛋白H3乙酰化水平显著升高，尤其是H3K9ac和H3K27ac修饰增加。利用Ace-H3 CUT&Tag技术分析发现，异常升高的组蛋白乙酰化主要富集于氧化应激和凋亡相关基因区域，包括Prdx2、Prdx6、Casp3和Casp9等基因。补充β-HB能够降低异常组蛋白乙酰化水平，并改善卵母细胞成熟缺陷，进一步证明β-HB在维持卵母细胞表观遗传稳态中的作用。
综上，该研究揭示了新生期营养不足可通过调控β-HB代谢及组蛋白乙酰化状态，影响氧化应激水平，进而损害成年卵母细胞质量的分子调控机制。该研究拓展了人们对于酮体作为代谢信号分子参与生殖发育调控的认识，为理解生命早期营养代谢环境如何影响成年女性生殖健康提供了新的理论依据。
南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室博士研究生张心格、硕士研究生李明智为本文的并列第一作者。南京医科大学李朝军教授、凌秀凤教授以及林苑教授为该研究论文的共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2026.113535
参考文献
1.Wang, X.Y. et al. The neonatal ketone body is important for primordial follicle pool formation and regulates ovarian ageing in mice.Life Metab1, 149-160 (2022).
制版人：十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
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