上海
近日，国际期刊Autophagy在线发表了邵春林团队题为CD81 drives immune evasion in radioresistant glioblastoma by blocking selectiveautophagicdegradationof CD274/PD-L1的研究成果。该研究围绕四跨膜蛋白CD81展开，解析了一条连接GBM放疗抵抗与免疫逃逸的全新分子通路，为攻克胶质母细胞瘤免疫治疗耐药提供新颖思路与潜在靶点。
胶质母细胞瘤（GBM）是成人恶性程度最高的原发颅内肿瘤，标准手术联合放化疗方案预后极差。放疗虽可启动抗肿瘤免疫，但放疗抵抗的肿瘤亚克隆会重塑免疫抑制微环境，诱发免疫逃逸，造成绝大多数患者治疗后原位复发。目前，放疗抵抗细胞驱动免疫抑制的分子机制尚不清晰，制约了胶质母细胞瘤放免联合治疗的发展。
该研究通过 TMT 定量蛋白质组学比对放疗抵抗和亲本 GBM 细胞，筛选得到差异分子 CD81。结合临床样本、公共单细胞转录组数据发现，放疗抵抗 GBM 中 CD81 显著上调；CD81 高表达的肿瘤周边浸润 CD8⁺T 细胞呈现明显耗竭特征，同时伴随 NK、髓系细胞的免疫抑制转录特征。体外共培养体系证实，CD81 高表达可削弱 CD8⁺效应 T 细胞增殖与杀伤功能。在分子机制方面，研究发现CD81 发挥膜支架蛋白功能：借助胞外大环 LEL 结构域结合 PD‑L1，再通过C 端胞质尾巴招募去泛素化酶 USP14，组装 CD81‑PD-L1‑USP14 三元复合物。USP14 特异性擦除 PD‑L1第280位赖氨酸位点的K63 型泛素化修饰，使 PD‑L1无法被 SQSTM1/p62识别，阻断PD‑L1的选择性自噬‑溶酶体降解，稳定肿瘤细胞膜上PD‑L1蛋白水平。CD81 敲低可破坏该复合物，恢复 PD‑L1 的自噬降解，解除免疫抑制。颅内原位胶质瘤模型表明，敲低 CD81能够提升瘤内细胞毒性CD8⁺T 细胞浸润，降低 M2 样肿瘤相关巨噬细胞占比。当 CD81 抑制联合放疗与抗 PD‑1 免疫检查点阻断时，产生显著协同抗肿瘤效应，有效缩小肿瘤体积并大幅延长荷瘤小鼠生存时间。
该研究揭示了膜蛋白调控 PD‑L1 选择性自噬的上游调控轴，解释放疗抵抗 GBM 的免疫逃逸发生机制，从而拓展了四跨膜蛋白在肿瘤免疫领域的认知，提示靶向CD81有望逆转 GBM 放免治疗抵抗，对胶质母细胞瘤转化医学研究具有重要参考价值。
原文链接： https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2732726
制版人：十一
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