即使大脑堆满毒蛋白也不一定会痴呆？

*仅供医学专业人士阅读参考

尽管我们目前已经知道，β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白异常积累是阿尔茨海默病（AD）发生与进展的核心生物学基础，但仅靠病理负担来解释临床表现的局限性越来越明显。近年来，大量研究显示，即使病理水平相当，不同个体的认知结局也可能截然不同，对单纯依赖病理的AD模型提出了挑战，也提示可能存在其他因素调节病理与临床表现之间的关系。

在这一背景下，认知韧性逐渐成为解释AD临床异质性的关键概念，它通常被定义为，尽管存在潜在的脑部病理，仍能维持相对完整的认知功能。

在最近的《自然·医学》杂志上，首都医科大学宣武医院的贾建平和赵国光研究团队发表了最新研究结果[1]。

他们通过中国认知与衰老研究（COAST）的随访数据，构建了两个可以独立预测AD痴呆的纵向指标：病理评分和认知韧性评分，其中病理评分是基于磷酸化tau181（p-tau181）/Aβ42，认知韧性评分是在调整病理、年龄和性别后，认知下降斜率的残差。

二者在10年AD痴呆风险中的贡献相当且互补，病理评分和认知韧性评分每增加1个标准差，分别与风险增加150%和下降49%有关。二者还存在相乘性相互作用，即病理水平低且韧性高的个体风险最低，病理水平高且韧性低的个体风险最高。

这表明，AD痴呆的风险由病理负担与认知韧性共同塑造，未来的治疗试验与预防策略应当在减少病理的同时增强认知韧性。

COAST是针对老年人群开展的大型前瞻性队列研究，通过脑脊液生物标志物检测和认知功能评估，解析病理负荷和认知韧性对新发AD痴呆的共同影响。本次研究共纳入3119名基线时认知功能正常的参与者，平均年龄69.7±6.4岁，女性占比55.7%，平均受教育年限为12.1±2.9年，其中28.6%携带至少1个APOE ε4等位基因，31.3%为Aβ阳性。

为最大限度减少反向因果关系的影响，研究采用界标设计，界标设定为第5年，病理评分和认知韧性评分均基于基线至第5年的数据，10年AD痴呆风险则基于第5-15年的数据。2744名参与者在第5年时完成了随访，有2489人保持认知正常，其中764人在后续随访中发生AD痴呆。

对年龄、性别、受教育水平及APOE ε4状态进行校正后，对数转换后的脑脊液p-tau181/Aβ42纵向变化斜率每增加1个标准差，与新发AD痴呆风险显著增加51%相关。

临床层面上，在队列中位基线p-tau181/Aβ42比值水平下，变化斜率每增加1个标准差，相当于该指标在0-5年内约升高39%，对应于模型预测的10年AD痴呆发生率从38%提升至51%。这些结果在Aβ阳性和阴性亚组中均成立。

研究人员将认知韧性转化定义为认知下降斜率中未被p-tau181/Aβ42、年龄、性别解释的残差部分。量化的结果显示，脑脊液病理解释了个体间认知下降速率差异的41.7%，年龄为3.6%，性别为0%，残差为54.7%，这部分构成了认知韧性评分的基础。

在Aβ阴性亚组中，高认知韧性评分者的10年AD痴呆风险比低韧性者低80%，Aβ阳性亚组中为61%。校正多种混杂因素后，风险下降的幅度仍然维持在50-52%之间，且与脑脊液p-tau181/Aβ42负荷及斜率无关。

对病理和认知韧性评分对10年AD痴呆风险贡献度的量化分析显示二者的贡献相当。二者均能独立于年龄、性别、APOE ε4状态和受教育水平，对AD痴呆风险进行预测，多变量模型显示，纵向脑脊液p-tau181/Aβ42斜率每增加1个标准差，风险显著增加150%，认知韧性评分每增加1个标准差，风险显著下降49%。

基于这两个维度，可以将参与者划分为4组，他们的10年AD痴呆发生率从病理水平低/认知韧性高组的12%，到病理水平高/认知韧性低组的83%不等。尤其值得注意的是病理水平高的参与者中，认知韧性高者的发生率为52%，明显低于认知韧性低者的83%。两个维度的相乘性相互作用存在有统计学意义的显著性。

在阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）队列中，研究人员验证了他们的发现，病理斜率每增加1个标准差，与AD痴呆风险增加18%有关，认知韧性评分每增加1个标准差，则与风险下降54%有关。两个维度的4组划分的结果显示发生率从19-74%不等。

综上所述，COAST的长期纵向随访数据表明，AD并不是单纯由Aβ和tau蛋白积累所必然导致的结果。在病理负担严重的个体中，较高的认知韧性仍能减缓认知下降，这拓展了我们对AD的理解，也提示，能够保护并增强认知韧性的措施与清除病理同样是治疗的关键。

参考文献：

[1] Wang Z, Wang S, Liang Y, et al. Joint impact of pathological burden and cognitive resilience on Alzheimer’s disease risk[J]. Nature Medicine, 2026: 1-9.

本文作者丨应雨妍