Cancer Discovery丨赵地团队联合Nicholas Navin团队揭示B7-H3驱动肿瘤免疫抑制的双重机制及联合治疗新策略

近年来，免疫检查点抑制剂已经深刻改变了多种恶性肿瘤的治疗格局。然而，前列腺癌等典型“免疫冷肿瘤”对现有免疫治疗总体反应有限。如何解除复杂肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中的免疫抑制，是提高此类肿瘤免疫治疗疗效的重要科学问题。B7-H3（CD276）是B7家族成员之一，在多种实体瘤中高表达，近年来成为备受关注的新型肿瘤免疫治疗靶点。针对B7-H3的抗体等治疗策略已经进入临床研究。然而，与PD-1/PD-L1等经典免疫检查点相比，B7-H3的受体及其下游信号长期未明，其如何调控肿瘤微环境中的不同细胞组分也缺乏系统认识。这些知识缺口限制了B7-H3靶向治疗的进一步发展。

近日，美国德州大学MD Anderson癌症中心赵地（Di Zhao）团队联合Nicholas Navin团队在 Cancer Discovery杂志发表题为 Dual Functions of B7-H3-MAPK Signaling Orchestrate Tumor Immunosuppression via Regulating the Plasticity of Myeloid-derived Suppressor Cells and Fibroblasts 的研究论文。该研究综合利用基因工程小鼠模型、单细胞转录组测序、空间多重免疫组织化学、质谱流式以及人源细胞和临床相关数据，发现B7-H3并非仅通过传统意义上的淋巴细胞免疫检查点机制发挥作用，而是通过调控髓源抑制细胞（MDSCs）与癌相关成纤维细胞（CAFs）的可塑性，建立两套相互补偿的免疫抑制机制，并由此提出B7-H3联合MEK靶向治疗的新策略。

一、B7-H3调控MDSC亚群转换，塑造免疫抑制性肿瘤微环境

MDSCs是前列腺癌微环境中最重要的免疫抑制细胞群之一，主要包括单核型MDSCs（M-MDSCs）和粒细胞型MDSCs（Gr-MDSCs）。研究团队首先利用Pten/Trp53缺失的前列腺癌基因工程小鼠模型，结合单细胞转录组测序和多重免疫组织化学，系统分析肿瘤细胞B7-H3缺失后TME的变化。结果发现，B7-H3缺失导致肿瘤中Gr-MDSCs显著减少，而M-MDSCs明显增加，提示B7-H3能够调控MDSC亚群之间的动态平衡。进一步通过M-MDSC和Gr-MDSC体内清除实验，研究人员发现两类MDSCs均参与B7-H3介导的促肿瘤作用，而M-MDSCs还参与调控Gr-MDSCs在肿瘤中的积累。这一发现将研究指向了一个此前很少受到关注的问题：肿瘤细胞表面的B7-H3是否能够直接向M-MDSCs传递信号？

二、发现B7-H3–MEK–ERK信号：诱导M-MDSC衰老并招募Gr-MDSCs

研究人员进一步发现，B7-H3能够直接与M-MDSCs结合，而这种结合在Gr-MDSCs中并不明显。令人意外的是，B7-H3并非简单增强M-MDSCs本身的免疫抑制功能，而是激活其内部的MEK–ERK–STAT1信号通路，诱导M-MDSCs进入细胞衰老状态。在人源和鼠源M-MDSCs以及体内肿瘤模型中，B7-H3均能够促进细胞衰老及衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）；而B7-H3缺失或MEK/ERK信号抑制则显著降低这一过程。更重要的是，这些衰老的M-MDSCs并非处于功能“沉默”状态。相反，它们通过SASP大量产生CXCL2、CXCL3等趋化因子，并通过CXCL–CXCR2轴招募具有强免疫抑制作用的Gr-MDSCs进入肿瘤。由此，研究建立了一条此前未知的免疫调控轴：肿瘤细胞B7-H3→ M-MDSC MEK–ERK激活→ M-MDSC细胞衰老及SASP → CXCL2/3-CXCR2 → Gr-MDSC募集→ 肿瘤免疫抑制。

这一发现不仅揭示了长期不为人所知的B7-H3信号通路及其对髓系免疫细胞的调控，也赋予M-MDSC细胞衰老新的生物学意义：虽然衰老限制了M-MDSC自身的扩增，却使其转而通过趋化因子招募大量Gr-MDSCs，从而放大整个TME中的髓系免疫抑制。

三、意外发现：靶向B7-H3解除髓系免疫抑制，却激活CAF介导的补偿机制

故事并没有止步于此。研究团队发现，遗传敲除或药理学抑制B7-H3虽然能够减少Gr-MDSCs、改善抗肿瘤免疫，但与此同时，一类具有显著细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑特征的CAF却明显增加。这一看似矛盾的现象提示：在B7-H3受到抑制后，肿瘤微环境可能启动了另一套补偿性的免疫抑制程序。进一步研究发现，B7-H3缺失后，M-MDSCs数量增加且衰老程度降低，同时产生更多分泌因子SPINK1。MDSC来源的SPINK1进一步作用于成纤维细胞，激活其中的EGFR–MEK–ERK信号通路，诱导成纤维细胞向ECM-remodeling CAF表型转变。这些CAFs表达大量胶原蛋白、TIMP1、SPARC等ECM相关分子，促进基质重塑和胶原沉积，从而形成限制T细胞浸润和免疫反应的基质屏障。因此，B7-H3在TME中形成了一个颇为巧妙的“双重调控”模式：当B7-H3活跃时——以M-MDSC衰老及Gr-MDSC募集为主，形成髓系细胞介导的免疫抑制；当B7-H3受到抑制后——M-MDSC增加并产生SPINK1，通过EGFR–MEK–ERK激活ECM-remodeling CAFs，形成基质介导的补偿性免疫抑制。换言之，靶向B7-H3虽然关闭了一条免疫逃逸通路，却可能同时“打开”另一条保护肿瘤的通路。这一发现为理解B7-H3单药治疗为何难以获得持久疗效提供了新的机制解释。

四、找到共同“枢纽”：B7-H3联合MEK抑制破解双重免疫抑制

上述发现带来了一个非常直接的治疗学问题：能否找到一个共同的药物靶点，同时阻断这两套免疫抑制机制？研究人员注意到，MAPK/MEK–ERK信号恰好位于两条通路的关键节点：一方面参与B7-H3诱导的M-MDSC衰老，另一方面又介导SPINK1驱动的CAF重编程。因此，研究团队提出将B7-H3单克隆抗体与MEK抑制剂联合应用。在多个去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）临床前模型中，B7-H3单克隆抗体联合FDA已批准的MEK抑制剂trametinib，相比任一单药均表现出更显著的肿瘤抑制作用，并延长小鼠生存。在更接近人类疾病发生过程的CRPC基因工程小鼠模型中，这一联合治疗同样显著抑制肿瘤进展，同时降低肿瘤基质硬化和胶原沉积。进一步的单细胞转录组和空间免疫分析显示，联合治疗同时减少了Gr-MDSCs和衰老型M-MDSCs，抑制ECM-remodeling CAF相关程序，并促进效应T细胞和NK细胞的浸润与活化，从而从多个层面逆转免疫抑制性TME。

为了评估上述发现与人类疾病的相关性，研究团队进一步分析了来自44例人前列腺癌样本、共93,215个细胞的公开单细胞转录组数据，其中包括局限性前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌。分析发现，B7-H3/CD276高表达的前列腺癌具有更丰富的Gr-MDSC特征和较少的M-MDSC浸润；相反，CD276低表达与SPINK1、CAF以及ECM remodeling相关分子呈负相关。同时，人肿瘤中的MDSCs具有较高CXCL2/3表达，而成纤维细胞则表现出EGFR表达特征。这些结果与临床前模型中的主要发现相吻合，进一步支持B7-H3作为MDSCs和CAFs双重调控因子的生物学意义，并且为B7-H3抗体联合MEK抑制剂疗法提供转化基础。

图注： B7-H3在肿瘤细胞、髓系细胞和基质细胞之间建立了一个具有高度可塑性和补偿能力的调控网络。

总结与展望

综上，该研究揭示了B7-H3–MAPK信号调控MDSC和CAF可塑性的双重机制，建立了两条相互关联又彼此补偿的免疫抑制轴：B7-H3–M-MDSC senescence–CXCL–Gr-MDSC轴，以及 MDSC–SPINK1–EGFR/MAPK–CAF轴。更重要的是，这项工作揭示了一个具有普遍意义的肿瘤免疫学问题：解除一种免疫抑制机制，并不意味着肿瘤微环境已经被彻底“解锁”；不同细胞群之间的可塑性可能迅速建立新的补偿性免疫抑制状态。基于这一机制，研究团队进一步利用MEK这一共同的可药物化节点，提出并验证了B7-H3抗体联合MEK抑制剂trametinib的治疗策略，在CRPC临床前模型中获得协同且持久的抗肿瘤效应。这一研究不仅拓展了对B7-H3生物学功能的认识，也提示未来针对B7-H3等免疫治疗靶点的药物开发，可能需要从“单一免疫检查点”进一步转向对肿瘤微环境多细胞生态系统及其治疗诱导可塑性的综合干预。

美国德州大学MD Anderson癌症中心史炜（Wei Shi）、徐萍（Ping Xu）、古钎林（Qianlin Gu）和范振（Zhen Fan）为论文共同第一作者，赵地为本文最后通讯作者，Nicholas Navin为共同通讯作者。

原文链接：10.1158/2159-8290.CD-25-1613

赵地团队介绍：赵地博士，美国MD安德森癌症中心终身副教授 （Associate Professor with Tenure）。其课题组从事前列腺癌的生物学和遗传学研究，尤其关注遗传变异对于癌症发展、肿瘤微环境、以及疾病耐药的影响。结合基因工程小鼠模型和单细胞组学技术，赵地课题组致力于【1】研究基因突变在前列腺癌发生，发展，转移和耐药性中的作用和分子机制；【2】探索前列腺癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用；【3】为前列腺癌精准医疗提供新的分子靶标和精准医疗策略。赵地课题组近年来已在高水平期刊发表多篇研究成果：Cancer Discovery (2026), Nature Cancer（2025）, Nature Communications （2025，2026），Science Translational Medicine（2023）, Cancer Research （2022）, 和Oncogene （2026a; 2026b）。课题组目前招收有有癌症生物学，分子细胞生物学，免疫学，肿瘤微环境或者相关领域研究经历的博士后。欢迎对癌症研究有热情的有志之士加入。有意者请投递个人简历以及推荐人的信息。

PI详情请访问此链接：https://faculty.mdanderson.org/profiles/di_zhao.html

详情请访问实验室网站：https://www.mdanderson.org/research/departments-labs-institutes/labs/zhao-laboratory.html

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