Neuron | 刘海兰/徐勇团队揭示下丘脑dPVp核团Lef1⁺神经元协调冷适应代谢的中枢机制

你有没有过这样的体验：天气一冷，胃口好像也跟着“打开”了。刚吃完没多久，又想来点热乎的；火锅、烤肉、热汤……似乎在冬天格外有吸引力。这可能并不只是心理作用。当我们暴露在寒冷环境中时，身体面临着一个最直接的挑战：如何维持稳定的体温？ 为了抵御寒冷，身体会启动产热机制，尤其是激活棕色脂肪，燃烧更多能量来产生热量。换句话说，天冷了，身体的“燃料消耗”也增加了。既然消耗增加，就需要及时补充。于是，在促进产热和能量消耗的同时，大脑还会增强进食的动力，让我们摄入更多食物，为持续产热提供充足的“燃料”。但问题也随之而来：大脑是怎么知道身体正在经历寒冷的？又是谁在大脑中充当这个“总调度员”，将进食、产热和能量消耗这些看似不同的生理反应协调起来？长期以来，科学家已经发现了许多参与体温调节或摄食行为的神经元和神经环路，但大脑如何将寒冷带来的能量需求与进食、产热等代谢反应整合起来，仍有许多谜团尚未解开。

2026年9月25日，南佛罗里达大学（University of South Florida）刘海兰和徐勇教授团队在Neuron上发表题为A hypothalamic neuronal population coordinates metabolic adaptations to cold的研究论文。该研究首次鉴定出下丘脑背侧后室周核（dPVp）为一处关键的冷敏感神经元聚集区，并揭示了以转录因子Lef1为分子标志的GABA能神经元群体，通过调控冷敏感钾通道Kcnk2（TREK-1），协调冷暴露下的摄食增加、产热增强与血糖代谢改善。这一发现为"模拟寒冷代谢获益"的策略提供了全新的细胞与分子靶点。

研究人员将小鼠置于6°C冷环境中，发现其背侧后室周下丘脑核（dPVp）区域的神经元被大量激活。RNAscope共标实验显示，这些冷激活的dPVp神经元中约97.3%为GABA能神经元，谷氨酸能神经元几乎可忽略不计，这与邻近以谷氨酸能为主的腹内侧下丘脑（VMH）形成鲜明对比。

为探究这类神经元的功能，研究人员运用化学遗传学手段，特异性激活GABA能或冷刺激敏感的dPVp神经元。激活后，小鼠摄食量增加、体温升高、棕色脂肪温度上升。更引人注目的是，在热梯度箱温度选择实验中，它们会主动趋向更温暖的区域。相反，抑制这类神经元则导致小鼠在冷暴露下摄食减少、体温维持能力显著下降。

这群功能关键的神经元，分子身份是什么？研究者对冷暴露小鼠的后部下丘脑进行了单细胞核RNA测序（snRNA-seq），发现Lef1在dPVp区域高表达，且与冷诱导的c-Fos高度重叠：94.30%的冷激活dPVp神经元表达Lef1，而Lef1⁺神经元占dPVp全部冷激活神经元的63.97%。94.53%的Lef1⁺神经元为GABA能。更重要的是，Lef1⁺ dPVp神经元与先前报道的dmVMH Pdyn⁺冷敏感神经元几乎互不重叠，表明这是一个新的冷敏感神经元群体。利用Lef1-Cre/ERT2小鼠，研究者进一步证实：激活Lef1⁺ dPVp神经元可升高摄食和体温，而沉默Lef1⁺神经元则削弱冷暴露下的摄食增加与体温维持。

那么，dPVp神经元如何感知外界温度变化？研究者将目光投向已知的冷敏感离子通道，发现dPVp中Kcnk2（编码双孔钾通道TREK-1）表达丰度较高。TREK-1通道在生理温度下保持开放，允许钾离子外流，维持神经元超极化状态；一旦温度下降，通道关闭，钾外流减少，神经元随之去极化并发放动作电位，将物理温度信号转化为神经电信号。脑片膜片钳记录显示，dPVp神经元在温度下降时自发去极化、放电频率增加，且该反应在突触阻滞剂存在时依然维持，证明其具有细胞自主的内在冷敏感性。而使用Kcnk2抑制剂spadin灌流或表达功能增强型Kcnk2-E306A突变体后，这种温度敏感性完全消失。此外，研究人员发现室温条件下Lef1可与Kcnk2基因结合、促进其转录，而冷刺激则抑制这一调控过程。综合来看，冷刺激一方面通过快速抑制Kcnk2通道活性使神经元去极化，另一方面通过下调Lef1降低Kcnk2表达水平，以维持神经元的持续激活。进一步实验表明，药理学抑制或CRISPR/Cas9敲低Kcnk2，均可增加小鼠摄食和体温，模拟冷刺激诱发的代谢反应；而表达功能增强型Kcnk2-E306A突变体则使小鼠在冷暴露下摄食减少、体温维持能力受损。

慢性冷暴露已知可提升胰岛素敏感性，但让人长期生活在冷库中显然不切实际。那么，能否直接激活这群冷敏感神经元，绕过寒冷本身来收获代谢益处？研究者对小鼠进行了10-12天、每日两次的CNO注射，反复激活冷敏感dPVp神经元。结果表明：尽管小鼠摄食量显著增加，体重却未明显上升，同时葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。即使在高脂饮食喂养背景下，慢性激活冷敏感dPVp神经元依然带来糖耐量和胰岛素敏感性的提升，且这一效果不依赖于体重减轻。这意味着dPVp神经元激活所增加的产热足以抵消多摄入的能量，并改善血糖代谢，为开发无需寒冷暴露的代谢疾病干预策略提供了新靶点。

综上所述，这项研究揭示了下丘脑dPVp区域的一群Lef1⁺神经元，它们通过Kcnk2这一"分子温度计"感知寒冷，进而统一调度摄食、产热与体温维持。这一发现不仅丰富了对中枢冷敏感神经元的认知，也为代谢疾病的治疗开辟了新思路。

原文链接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00675-6

制版人： 十一

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