Nat Commun丨韩为东/聂晶团队揭示HDAC抑制剂诱导巨噬细胞抗肿瘤训练免疫：TNBC治疗新策略

近日，解放军总医院韩为东/聂晶团队在Nature Communications发表题为Histone deacetylase inhibition induces an antitumor IRF8-dependent trained immunity-like status in macrophages研究论文。该研究揭示组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）通过表观遗传重编程，在单核/巨噬细胞中建立“训练免疫样（trained immunity-like）”状态，鉴定IRF8为该过程核心调控因子， 阐释IRF8–CCL8–CCR5轴在促炎性巨噬细胞与CD8⁺ T细胞协同抗肿瘤中作用，为三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗提供新思路。

背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，缺乏有效靶向治疗，预后较差。TNBC肿瘤微环境中富含肿瘤相关巨噬细胞（TAM），且TAM具有高度功能可塑性。表观遗传药物能否通过“重训练”髓系细胞来增强其抗肿瘤免疫功能，以及哪些转录因子决定训练后抗肿瘤单核/巨噬细胞的命运，是本研究的核心科学问题。

核心发现

1. HDACi诱导训练免疫样重编程：研究人员利用ATAC-seq/RNA-seq和scRNA-seq，对HDACi（伏立诺他或西达本胺）处理的4T1 TNBC小鼠中分离的髓系祖细胞、外周血单核细胞和肿瘤相关巨噬细胞进行系统分析。结果显示，HDACi可提高单核细胞和巨噬细胞H3K27ac水平，上调与训练免疫样特征相关的转录程序，包括抗原提呈、趋化、吞噬作用；且相当比例的单核细胞特异性开放染色质峰在巨噬细胞中仍保持可及性。此外，HDACi预处理的巨噬细胞表现出训练免疫典型的高代谢特征。

2. HDACi预处理赋予单核/巨噬细胞持久抗肿瘤免疫功能：HDACi预处理单核/巨噬细胞过继转移至TNBC移植瘤小鼠后，可持久抑制肿瘤生长；在MMTV-PyMT自发TNBC模型中，预防性给予HDACi可延迟肿瘤发生，且TAM表现出更强的吞噬能力和杀瘤活性。HDACi的抗肿瘤效能主要依赖于促炎性巨噬细胞的重编程，进而通过招募和活化效应T细胞以及增强吞噬作用来提升抗肿瘤免疫。

3. IRF8是HDACi诱导抗肿瘤“训练免疫样”巨噬细胞的核心调控因子：scRNA-seq转录因子分析显示，HDACi处理后巨噬细胞中IRF8调控子显著富集。尽管HDACi并未上调IRF8蛋白水平，却可显著增强IRF8在促炎、趋化和抗原呈递基因调控区域的招募。TAM超级增强子中78.3%结合IRF8。髓系特异性Irf8缺失显著加速TNBC肿瘤进展，并消除HDACi诱导的训练免疫样表型及抗肿瘤疗效，表明IRF8是HDACi介导巨噬细胞重编程和抗肿瘤免疫的关键。

4. CCL8-CCR5轴驱动抗肿瘤免疫并具有临床转化意义：Ccl8是HDACi处理后巨噬细胞中显著上调的趋化因子。Ccl8+巨噬细胞亚群高表达Ccl5、Cxcl9和Cxcl10，发挥趋化、细胞间通讯、吞噬和抗原加工呈递等功能。基于Ccl8-Ccr5轴，研究人员进一步聚焦Ccr5+CD8+ T细胞，该亚群表现出细胞毒性分子和趋化因子受体表达升高。HDACi诱导CCL8+巨噬细胞，进而招募CCR5+细胞毒性CD8+ T细胞；髓系特异性Ccl8敲除或CCR5阻断可抑制HDACi的抗肿瘤作用。TNBC临床样本空间转录组数据显示，CCL8+巨噬细胞与CCR5+CD8+ T细胞存在空间关联，且CCR5+CD8+ T细胞比例较高与患者生存延长相关。

作为临床转化概念验证，TNBC小鼠模型中证实，过表达CCL8的EGFR靶向CAR T细胞表现出增强的肿瘤浸润和肿瘤控制效能。此外，西达本胺联合PD-1抗体治疗可提升促炎性巨噬细胞和细胞毒性CD8⁺ T细胞水平并实现肿瘤控制，联合地西他滨可进一步改善抗瘤疗效。

总体而言，该研究从表观遗传重塑、转录调控和免疫细胞互作等层面，阐明了HDAC抑制剂通过IRF8调控促炎性巨噬细胞分化与功能，并通过CCL8–CCR5轴促进CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫应答的机制，为全面理解表观遗传药物对肿瘤免疫的调控作用提供了实验依据。

南开大学博士生秦雪婷为第一作者，中国人民解放军总医院第一医学中心韩为东教授和聂晶教授为通讯作者，并由军事医学研究院团队合作完成。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-77904-3

制版人：十一

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