《自然》新研究：胰腺癌转到肝，肝细胞在喂它

9 月 23 日，《自然》在线发表了纽约大学 Perlmutter 癌症中心 Kimmelman 团队的一篇论文。他们在人的肝转移标本和小鼠身上追一个问题：胰腺癌跑到肝里之后，靠什么活下来。答案指向了转移灶旁边的正常肝细胞，平时没人把它们算作帮凶。癌细胞向它们发出一个信号，肝细胞就改了自己的代谢，开始额外合成一种氨基酸，再送出来给癌细胞用。

我们通常以为，癌细胞跑到肝里能不能长大，取决于它自己够不够凶。这项研究给出的证据是：至少在一部分胰腺癌里，长不长得起来，还取决于旁边的正常肝细胞肯不肯替它开工。

近四成胰腺癌把自己造氨基酸的酶弄丢了

丝氨酸是一种氨基酸，人体既能从食物里吃到，也能自己用葡萄糖合成。它不只是造蛋白质的原料，还要用来合成核苷酸。细胞每分裂一次都得先把 DNA 复制一份，核苷酸就是复制用的砖块。分裂越快的细胞，对丝氨酸的需求越大。

人自己合成丝氨酸的路线有三步，第一步由一个叫 PHGDH 的酶催化，它是整条路线的限速环节。这个酶没了，自产线就停了，细胞只能从外面拿现成的丝氨酸。

同一个团队早年报道过，原发的胰腺导管腺癌里有 37.2% 丢掉了 PHGDH 的表达。癌细胞以疯长著称，却关掉了一条给自己供原料的生产线，看上去像自废武功。

这次他们查了肝转移的情况。由于有肝转移的患者一般不做手术切除，能拿到的组织样本非常少，团队用的是快速尸检项目留下的 32 例肝转移标本。染色结果是：肿瘤细胞里 PHGDH 阴性的占 31.3%，弱表达的占 37.5%，强表达的占 31.3%。也就是说，转移到肝里的胰腺癌，丢失这个酶的比例和原发灶差不多。丢了酶照样能转移、照样能长。

那这些细胞的丝氨酸从哪来？

同一种癌，在胰腺和在肝里换了两个供货方

同一个团队 2020 年在《细胞》上报道过原发灶的答案：胰腺里的肿瘤组织神经很丰富，癌细胞会分泌神经生长因子把神经"招"进来，外周神经的轴突释放丝氨酸，供给这些自己不会造的癌细胞。

肝脏里没有这套安排。这次的染色给了第一条线索：凡是肿瘤细胞 PHGDH 弱或者阴性的转移灶，紧挨着它的那圈肝细胞，PHGDH 染色反而很强；而远离转移灶的正常肝组织，PHGDH 弱或者测不到。肿瘤细胞本身 PHGDH 强的那些转移灶，周围肝细胞就没有这个变化。这是一种此消彼长的配对关系。

接下来是因果方向的问题。染色只能看出这两种变化同时出现，看不出谁引起谁。团队把小鼠胰腺癌细胞里的 Phgdh 敲掉，再把细胞注进小鼠体内形成肝转移，结果转移灶周围的肝细胞 PHGDH 明显升高；对照组细胞保留 Phgdh，周围肝细胞就没这个反应。方向因此确定下来：是癌细胞丢了这个酶之后，把旁边的肝细胞改了。

改到什么程度？他们用了同位素示踪。把带重标记的葡萄糖（13C6）喂给原代肝细胞，如果肝细胞真的在从葡萄糖现造丝氨酸，造出来的丝氨酸就会带上标记。结果是，用缺 PHGDH 癌细胞的条件培养液培养的肝细胞，带标记的丝氨酸比例更高，细胞里的丝氨酸更多，分泌到培养液里的丝氨酸也更多。肝细胞不只是自己多造，还把造出来的送了出去。

癌细胞发的那道指令，走的是哪条线

隔着培养皿都能起作用，说明癌细胞释放的是可溶性的分子。团队做转录组筛选，排在最前面的是 CXCL5，一种趋化因子。敲掉癌细胞的 Cxcl5，肝细胞就不再多给它丝氨酸；补回重组的 CXCL5，效果又回来。人的肝转移标本里也对得上：PHGDH 弱或阴性的转移灶所在的肝组织 CXCL5 浓度最高，PHGDH 强的低一些，正常肝组织测不到。

CXCL5 落到肝细胞上的受体是 CXCR2。往下这段链条，这篇论文拆得比较细：

1. 肝细胞的 CXCR2 被激活，启动 PI3K–AKT 信号；

2. AKT 给一个叫 FOXO3A 的转录因子打上磷酸基团，把它扣在细胞质里，进不了细胞核；

3. FOXO3A 平时待在核里，压着 PHGDH 基因的启动子不让它转录；它被扣在核外，这道压制就松开了；

4. PHGDH 转录上升，肝细胞开始合成丝氨酸，并向外释放；

5. 转移灶里那些自己不会造丝氨酸的癌细胞拿到原料，接着分裂。

这条链的每一环都有单独的证据：用药阻断 CXCR2 或者 PI3K，FOXO3A 回到细胞核里，同时肝细胞的 PHGDH 降下来；染色质免疫沉淀显示，FOXO3 结合的正是 PHGDH 启动子上的特定序列，而不是远端的对照区域；把 FOXO3A 上三个被 AKT 修饰的位点突变成不能加磷酸的形式，这条通路就推不动了。人的标本里也能看到同样的对应：PHGDH 强的肝细胞里，FOXO3 主要不在核内；PHGDH 弱或没有的肝细胞里，FOXO3 主要在核内。

断掉这条供应线，小鼠身上发生了什么

顺着这条链，团队做了三类阻断，都在小鼠身上。

一类是把链条上的基因敲掉：敲癌细胞的 Cxcl5，或者只在肝细胞里敲掉 Phgdh、敲掉 Cxcr2，肝转移的面积和肝脏重量都明显下降。

一类是用药加上控制饮食：CXCR2 抑制剂 SB225002 配合不含丝氨酸和甘氨酸的饲料，肝转移负荷显著下降。这里有两个对照。同样的处理，如果小鼠吃的是氨基酸齐全的普通饲料，没有效果；如果肿瘤细胞的 PHGDH 是完好的，也没有效果。这说明药起作用靠的是切断肝细胞这条丝氨酸供应，而不是笼统的抗癌作用。生存实验每组 12 只小鼠，用药组比对照组活得更久，差异的统计学检验 P 小于 0.0001。

第三类更接近临床处境：先把肿瘤种在小鼠胰腺上，三周后手术切掉原发灶，观察之后肝转移的复发。CXCR2 抑制剂无论在切除期间给还是切除两周后给，都不影响原发瘤的大小，但都减少了后来的肝转移。这个设计对应的是临床上的一个常见场景：胰腺癌手术做完了，最担心的就是肝转移复发。

证据强在哪，缺口在哪

站得住的部分是这样：人的标本、细胞实验、基因敲除小鼠、药物干预四层证据方向一致，机制链条上的每一步都做了对照，因果方向不是靠相关性推出来的。把转移器官里的正常细胞当成代谢上的"供货方"，这个视角在肝转移研究里是新的。

它没有做到的部分，论文自己在讨论里列了几条：

第一，人的证据来自快速尸检标本，属于终末期病人。终末期进食少、恶病质会让血里丝氨酸本来就偏低，肝细胞的代偿供应可能因此被放大。早期的肝转移是不是同一回事，这项研究答不了。

第二，所有的干预实验都在小鼠和培养的细胞里完成。没有任何一个病人接受过这个方案。

第三，CXCR2 抑制剂不是只作用在肝细胞上的。CXCR2 本身还管免疫细胞的招募，全身用药会同时影响免疫细胞和基质细胞，所以小鼠身上看到的抗转移效果，不能全部记到"阻断了肝细胞供货"这一条上。作者自己写明了这一点。

第四，肝细胞送出来的丝氨酸，在人体内到底占癌细胞需求的多大比例，还没有定量。这需要在体内做代谢流量分析，论文没有做。

对现在的患者意味着什么

这项研究不支持任何人自己去限制饮食里的氨基酸。

小鼠吃的是实验室配制的、完全不含丝氨酸和甘氨酸的饲料，这在日常饮食里做不到，丝氨酸和甘氨酸几乎存在于所有含蛋白质的食物中。另外，胰腺癌患者本来就容易消瘦和营养不良，体重下降本身是不利的预后因素。在没有医生评估和监测的情况下少吃蛋白质，风险是明确的，收益没有证据。论文提到的"限制丝氨酸饮食"，在人身上目前只做过验证安全性和可行性的 I 期试验，作者的设想也是把它当成围手术期短期使用的方案，而不是长期忌口。

这项研究在临床上有两个接口。

一个是选人。要用这条思路，前提是肿瘤细胞确实丢了 PHGDH。这个可以靠免疫组化染色判断，手术切除的标本能做，术前超声内镜下细针穿刺取到的组织也能做。也就是说，将来如果有相应的试验，是有办法挑出可能获益的那部分患者的。

另一个是药。针对 CXCR1/CXCR2 的抑制剂已经在胰腺癌里做临床试验，比如 SX-682。这意味着如果后续要验证这条机制，不必从零开始研发药物。

但从"小鼠肝转移减少"到"患者活得更久"，中间隔着剂量、疗程、营养支持、疗效标志物这一整套问题，也隔着好几年的临床试验。目前胰腺癌的现实仍然严峻：按美国 SEER 数据库 2016 至 2022 年的统计，胰腺癌的 5 年相对生存率约为 13.7%，51% 的病例确诊时已经出现远处转移。任何新机制都要放在这个背景下评估。一篇论文不值得抱过高的期待，进展慢也不等于可以忽略，这类研究改变的是下一批临床试验往哪个方向设计。

参考来源

Ganguly K, et al. Nature 2026 (online 23 Sep 2026)

Banh RS, et al. Cell 2020;183:1202-1218

SEER Cancer Stat Facts: Pancreatic Cancer, National Cancer Institute (SEER 21, 2016-2022)

ClinicalTrials.gov NCT04477343 (SX-682)

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