Nat Immunol | 俞立/姜东团队揭示转移通过迁移体介导的抗原释放增强免疫原性

转移，长期以来被视为肿瘤免疫逃逸的“帮凶”——肿瘤细胞播散至远处器官，逃避免疫清除，最终导致绝大多数癌症患者死亡。然而，一项最新研究发现了一个看似矛盾的现象：转移过程本身，竟能通过一种此前被忽视的新型细胞器，主动暴露肿瘤的免疫原性，从而激活抗肿瘤免疫反应。

2026年9月22日，清华大学俞立教授与浙江大学姜东研究员团队在Nature Immunology上发表题为Metastasis enables immunogenicity through migrasome-mediated antigen release的研究论文。该研究首次揭示，经历血管迁移的循环肿瘤细胞（CTCs）会产生迁移体，这些迁移体富含肿瘤相关抗原，被抗原提呈细胞高效捕获并进行交叉呈递，进而激活CD8+T细胞介导的抗转移免疫应答。

抗原释放是启动抗肿瘤免疫反应的关键步骤。肿瘤抗原通常通过肿瘤细胞死亡或细胞外囊泡脱落释放，但这无法解释一个关键问题：在肿瘤主动转移过程中，抗原释放是否受到特异性调控？

迁移体是2014年发现并命名的新型细胞器。此前研究团队已初步揭示其形成机制和生理功能。但迁移体是否参与肿瘤抗原释放与递呈，始终未知。

研究团队以4T1小鼠乳腺癌模型发现：Tspan4缺失显著增强乳腺癌转移，过表达则大幅抑制转移并延长荷瘤小鼠生存期，且不影响皮下原发瘤生长；在MMTV-PyMT自发成瘤转移模型中，Tspan4敲除同样增加肺转移。

活体成像和体外实验显示，4T1细胞在迁移过程中形成收缩丝和迁移体，Tspan4缺失导致迁移体减少，过表达则增多，表明Tspan4调控4T1迁移体生成。

将纯化的迁移体注射给小鼠，可显著逆转Tspan4敲除增强的转移表型并延长生存期。与等蛋白量的小细胞外囊泡、凋亡小体和肿瘤裂解物相比，迁移体显著抑制转移和延长生存，小细胞外囊泡和凋亡小体无明显效果，肿瘤裂解物甚至表现出促进转移趋势。这表明，迁移体并非普通胞外囊泡亚群，而是具有独特免疫刺激活性的抗原递送载体。

图1. 肿瘤细胞在体外和体内产生迁移体

机制上，迁移体进入次级淋巴器官后被抗原提呈细胞高效捕获。B2m敲除骨髓嵌合小鼠中，迁移体抗转移效果丧失，说明MHC-I依赖的交叉呈递是必需的；Batf3敲除小鼠中效果显著减弱，联合巨噬细胞清除后进一步下降，提示树突状细胞和巨噬细胞共同参与迁移体介导的抗肿瘤免疫过程。体外杀伤实验显示，迁移体免疫小鼠的CD8+ T细胞能够攻击并杀伤4T1细胞。

结合蛋白质组学与基因组测序，研究发现在4T1来源迁移体中富集多种突变蛋白。其中，DDHD1(D318H)和SDC2(A18S)突变肽段免疫可显著抑制4T1转移，癌-睾丸抗原BRDT也被鉴定为迁移体中富集的抗原。敲除Ddhd1、Sdc2或Brdt均增强4T1转移，在此基础上提取缺失特定抗原的迁移体进行实验发现癌-睾丸抗原BRDT发挥更关键的作用。这些表型在T细胞缺陷裸鼠中消失，说明这些抗原通过T细胞依赖性机制发挥免疫监视功能。

图2. 转移通过迁移体介导的抗原释放增强免疫原性

这项研究挑战了“转移必然意味着免疫逃逸”的固有认知，提出转移过程本身可以被免疫系统“利用”。从转化医学角度看，迁移体被确立为一种内源性肿瘤抗原递送平台，其抑制转移效率优于小细胞外囊泡、肿瘤裂解物等传统来源，为肿瘤疫苗设计和免疫治疗策略提供了全新思路——利用迁移体作为“天然佐剂”，将肿瘤抗原高效递送至抗原提呈细胞，激活特异性抗肿瘤免疫。迁移体的独特组成和免疫刺激特性，有望成为改善癌症免疫治疗潜力的新靶点。这项工作，标志着迁移体研究从“细胞生物学现象”向“肿瘤免疫治疗工具”的关键跨越。

清华大学俞立和浙江大学姜东为本文共同通讯作者，浙江大学姜东和清华大学贺巾钊为本文共同第一作者。

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