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细胞自噬是生物体在营养匮乏时维持生存的关键降解机制，间歇性禁食等饮食干预已被证实可通过激活自噬改善代谢性疾病。2026年8月15日，《自然·通讯》期刊在线发表了陆军军医大学连继勤教授团队题为《Phosphorylation of OTUB1 promotes autophagy initiation under starvation》的研究论文。该研究揭示了去泛素化酶OTUB1在营养剥夺条件下通过磷酸化修饰调控自噬起始的精细分子机制，并在动物模型中验证了这一通路在缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进程中的关键作用。
研究团队首先发现短期饥饿处理能够快速上调肝细胞中OTUB1的蛋白水平，同时伴随自噬标志物LC3-II的显著积累和SQSTM1的降解。进一步实验排除了转录水平变化和经典自噬调控通路的单一主导作用，将目光锁定在OTUB1的翻译后修饰上。通过质谱分析，他们鉴定出OTUB1第118位丝氨酸（S118）在饥饿条件下被磷酸化，该位点在多个物种中高度保守。当将S118突变为丙氨酸（S118A）以模拟去磷酸化状态时，OTUB1的蛋白稳定性显著降低，饥饿诱导的自噬也被明显抑制；而磷酸化模拟突变体S118E则表现出增强的稳定性和自噬促进效应。体外激酶实验证实ERK可以直接磷酸化OTUB1的S118位点，并且饥饿激活的ERK信号通过这一磷酸化事件增强了OTUB1的蛋白稳定性。
在分子机制层面，研究团队通过免疫共沉淀联合质谱筛选发现TRIM29和ANXA2是OTUB1的两个关键相互作用蛋白。饥饿条件下ERK介导的S118磷酸化增强了OTUB1与ANXA2的结合，同时削弱了其与TRIM29的相互作用。TRIM29作为E3泛素连接酶，通过K27和K48连接的泛素链催化OTUB1在K77、K78和K151位点的多聚泛素化，进而促进OTUB1的蛋白酶体途径降解。而磷酸化的OTUB1通过优先结合ANXA2来竞争性抑制TRIM29的结合，从而逃逸泛素化降解并得以稳定积累。生物层干涉实验进一步验证了ANXA2与OTUB1的结合亲和力显著高于TRIM29，并且ANXA2能够竞争性阻断TRIM29与OTUB1的结合。研究团队还发现稳定化的OTUB1通过非经典的去泛素化酶活性依赖方式——即依赖于其第88位天冬氨酸（D88）而非经典的C91位半胱氨酸——来稳定DEPTOR蛋白，DEPTOR作为内源性mTOR抑制因子上调后有效抑制了mTOR信号通路，最终启动了自噬过程。
为了验证这一通路在体内的生理和病理意义，研究团队利用C57BL/6N小鼠模型进行了禁食实验和西式饮食干预。在正常喂养条件下，腹腔注射ERK抑制剂U0126可以显著降低肝脏中p-OTUB1 S118水平、升高p-mTOR并抑制自噬；而为期2天的禁食则强烈激活p-ERK和p-OTUB1 S118，降低p-mTOR并诱导肝脏自噬，这些效应在U0126联合处理组中被完全取消。值得关注的是，长期西式饮食喂养32周的小鼠肝脏中p-ERK、p-OTUB1 S118、OTUB1和DEPTOR水平均明显下调，mTOR过度激活且自噬受到抑制，肝脏呈现典型的MASLD病理改变。当西式饮食喂养小鼠接受每周2天（5：2方案）的间歇性禁食干预后，上述分子变化被显著逆转，mTOR活性受到遏制、肝脏自噬得到恢复，西式饮食诱导的MASLD进展获得明显改善。利用肝细胞特异性OTUB1敲除小鼠和转基因过表达小鼠，研究团队进一步证实OTUB1是间歇性禁食发挥肝脏保护效应不可或缺的介导因子——OTUB1缺失几乎完全消融了禁食带来的自噬诱导和MASLD缓解效应，而过表达则显著增强了禁食的保护作用。
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