Cell｜沈柏用/Florent Ginhoux团队揭示组织驻留巨噬细胞构建“硒保护生态位”，维持胰腺癌侵袭性肿瘤状态

2026年9月24日，上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用教授和Florent Ginhoux教授团队，在Cell杂志发表了题为Resident tissue macrophages transfer selenium transporter protein to protect pancreatic cancer from ferroptosis的研究论文。该研究发现，富集于肿瘤边界的组织驻留巨噬细胞能够向高侵袭性的肿瘤细胞提供硒蛋白（Selenop），协助其逃避铁死亡并维持侵袭状态。这一发现打破了对免疫细胞单一免疫调控属性的传统认知，揭示了一种新的肿瘤微环境代谢支持模式：免疫细胞不仅能够释放细胞因子和免疫信号，还可以作为营养和代谢物质供体，直接维持恶性肿瘤细胞的特定侵袭状态。

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）以恶性程度高、转移发生早和治疗易耐药著称，其进展不仅由肿瘤细胞自身决定，而且受到周围微环境深刻的持续性塑造。肿瘤相关巨噬细胞是高度异质的细胞群体，同时也是PDAC微环境中最丰富的免疫细胞群，根据发育来源可分为肿瘤发生前已定居于胰腺组织的组织驻留巨噬细胞（resident tissue macrophages，RTMs），以及随肿瘤演进由血液招募而来的单核来源巨噬细胞（monocyte-derived macrophages，MDMs）。由于缺乏特异性的谱系示踪工具，不同发育来源的巨噬细胞在肿瘤中的时空分布及其功能分工仍未被充分理解。

研究团队长期关注巨噬细胞的谱系来源与时空异质性。在本研究中，团队结合单核祖细胞谱系示踪和新建立的组织驻留巨噬细胞特异性示踪体系，深入解析胰腺癌中的组织驻留巨噬细胞（RTMs）和单核来源巨噬细胞（MDMs）。研究发现，RTMs并非均匀或随机分布于胰腺肿瘤内部，而是倾向于聚集在肿瘤与正常胰腺组织的交界区域。空间分析进一步显示，处于高侵袭状态的间质样（EMThigh）肿瘤细胞同样富集于侵袭前缘，与RTMs呈现出紧密的空间邻近。在肿瘤形成前清除RTMs，肿瘤的生长和转移都受到抑制，且肿瘤EMT特征下降，提示RTMs在肿瘤早期定植与侵袭过程中发挥着重要作用。这一空间特征引出一个新的问题：为什么最具侵袭性的肿瘤细胞恰恰需要停留在这样一个特殊的巨噬细胞生态位附近？

EMT过程赋予了肿瘤细胞更强的迁移与侵袭能力，但这种恶性表型的获得伴随着巨大的生存代价。研究发现，EMThigh的肿瘤细胞具有更高的氧化和脂质过氧化压力，对铁死亡更加敏感。也就是说，肿瘤细胞在获得侵袭优势的同时，也形成了一个新的生物学脆弱性。这提示微环境中存在某种未知的保护机制，使得这些承受高铁死亡压力的侵袭前缘细胞得以存活并持续向外浸润。破解这一生存谜题的关键，正是驻守在肿瘤边界的RTMs。

通过系统筛选RTMs高表达的分泌蛋白，研究团队锁定了体内微量元素硒的核心转运载体——硒蛋白Selenop。作为体内最丰富的硒转运蛋白，Selenop介导的硒代谢与细胞抗氧化及铁死亡防御体系息息相关。研究揭示，RTMs是肿瘤早期Selenop的重要来源。肿瘤细胞可通过受体LRP8摄取外源Selenop，提高硒的可利用性，从而缓冲脂质过氧化并降低铁死亡压力。研究结果显示，无论是切断RTMs的“硒输出”，还是关闭肿瘤细胞的“硒接收通道”，均会降低肿瘤细胞中的硒水平，并抑制其EMT状态和肿瘤进展。同位素74Se示踪实验则进一步提供了组织驻留巨噬细胞向肿瘤细胞转移硒的直接证据。在此基础上，外源使用铁死亡抑制剂能显著逆转清除RTM带来的抗肿瘤效应，结合前述系列实验，从功能与机制上完整闭环了RTM促癌通路轴。

研究团队进一步在临床胰腺癌样本中证实了该机制的高度保守性。单细胞与空间转录组数据联合显示，高表达SEPP1且硒代谢活跃的FOLR2+ RTMs同样高度富集于人胰腺癌肿瘤边缘，并在空间上更邻近EMThigh的肿瘤细胞。

这项工作不仅发现了一条新的促癌通路，更开拓了审视肿瘤微环境的新维度。免疫细胞也可以直接承担营养和代谢支持功能：RTMs特异性定位于肿瘤外周，为侵袭性肿瘤细胞提供关键生存物质Selenop。肿瘤微环境并不再仅是不同细胞的排列组合，而更像一个存在空间分工和资源交换的生态系统。肿瘤细胞越是进入高度侵袭的状态，可能越依赖某些外部生态位支持。这意味着，抗肿瘤治疗并不一定只能寻找肿瘤细胞内部的新靶点，也可以尝试切断维持这些恶性状态所必需的微环境支持。同时本研究提供了更广泛的肿瘤生态学视角：肿瘤中还有多少关键营养物质，是由微环境细胞在特定空间位置定向提供给某一种肿瘤细胞状态的？如果这一模式具有普遍性，那么理解癌症可能不仅需要描述哪些细胞在肿瘤里，还需要进一步揭示这些细胞之间究竟在交换什么，以及这些物质交换维持了哪些恶性细胞状态。

上海交通大学医学院附属瑞金医院的郭薇副研究员、陈启焓博士后和中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所的李子逸研究员为共同第一作者，沈柏用教授和Florent Ginhoux教授为共同通讯作者。

本研究得到了上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰教授的大力支持，感谢瑞金医院胰腺诊疗中心全体同事在临床与科研环节中的配合，感谢北京大学王初教授在硒同位素研究方面提供的帮助。

Florent Ginhoux教授，担任上海交通大学医学院期附属瑞金医院广慈客座教授，致力于肿瘤中髓系细胞发育与功能研究。从2016年至今被评为Web of Science “全球高被引科学家”，近五年内在Cell、Nature、Science、Nature Immunology、Immunity和Science Immunology等杂志发表多篇研究论文。单核-巨噬细胞是肿瘤微环境中主要的免疫细胞群体，和微环境中其他细胞类群具有广泛的交流，在调控肿瘤免疫微环境中起到关键作用，是有价值的肿瘤免疫治疗靶标。靶向这些细胞需要对其发育过程和重编程机制有深入的了解，我们将从发育学角度出发，使用谱系示踪模型、单细胞测序、空间转录组测序和临床队列等多组学手段来深入研究这些科学问题，以期开发靶向这些细胞的肿瘤治疗方案。Florent Ginhoux教授与瑞金医院副院长沈柏用教授联合招聘博士后、博士生等有志于科研的人才。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01070-6

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！