RAS成药之路：44年，从“不可成药”到胰腺癌破局

文 | 破茧Bio

胰腺癌素有“癌症之王”之称。它起病隐匿、进展迅猛，绝大多数患者确诊时已失去手术机会；化疗方案数十年鲜有突破，二线治疗的中位总生存期普遍徘徊在6个月左右。超过90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变，这意味着驱动癌症生长的“总开关”几乎写在每一位胰腺癌患者的基因里。也正因如此，RAS靶点既是科学界最渴望攻克的堡垒，也是最令人沮丧的“不可成药”靶点。

2026年8月26日，FDA批准Rasonque（daraxonrasib）用于既往接受过至少一种系统治疗的转移性胰腺腺癌，使其成为首个在胰腺癌这一“最难啃的癌种”中获批的直接靶向RAS的口服药。此时，距离1982年RAS基因被确认为首个人类癌基因，恰好过去44年。

44年里发生了什么？药企在RAS上烧掉的钱，足够再做几个PD-1；几十个临床项目前赴后继，却几乎全军覆没；“undruggable（不可成药）”从学术圈的无奈吐槽，变成了整个行业的心理阴影，甚至被写进无数公司BP的反面教材。为什么偏偏是RAS卡了四十年？卡住它的不是运气，也不是投入不够，而是三重非常具体的药理学困难。

Rasonque的获批并非偶然突破，而是一条由无数科学家前赴后继、屡败屡战铺就的道路：从最初发现RAS突变时的狂喜，到三十年攻坚无果的沉寂，再到G12C共价抑制剂破冰，直至泛RAS分子胶横空出世。

RAS的故事，是一部人类与自身生物学极限反复较量的史诗。接下来，我们也将围绕这一靶点展开一系列系统研究，尝试参透这部人类史诗。

01 RAS：细胞增殖的“总开关”

理解RAS药物，第一步是放下一个惯性认知：RAS并不是传统意义上的激酶，而是控制细胞增殖的“总开关”。

从微观来看，RAS是个小蛋白，全部编码区只有189个氨基酸，分子量仅约21kDa。作为对比，EGFR有1210个氨基酸，PD-L1（约290个氨基酸）也比它更大。就是这样一个“小个子”，却撑起了美国每年十几万新发病例的驱动突变。

三维结构显示，RAS蛋白的核心结构包括G结构域（G domain）和高变区（hypervariable region）。G结构域负责结合鸟苷酸（GDP/GTP）并催化水解反应，其中包含两个关键柔性区域——Switch I和Switch II。这两个区域在RAS与GTP结合时发生构象变化，从而能够与下游效应蛋白相互作用。高变区则负责将RAS蛋白锚定到细胞膜上；不同RAS亚型的高变区差异，决定了它们在不同细胞膜微结构域中的定位与功能特异性。

正常情况下，RAS蛋白在“开启”与“关闭”两种状态之间循环。这个循环由两类蛋白精细调控：GEF（鸟苷酸交换因子，典型如SOS1）负责推动GDP释放，让RAS更容易结合GTP，即推动OFF→ON；GAP（GTP酶激活蛋白，典型如NF1）负责提高GTP水解效率，让RAS回到GDP结合态，即推动ON→OFF。

图：RAS的ON/OFF分子开关循环

所以，正常的RAS既不是永久关闭，也不是永久开启，而是在ON和OFF之间不停切换；细胞由此根据生长因子信号精确控制增殖。然而，一旦RAS基因发生突变，这套精密调控机制便被彻底破坏。RAS蛋白的G结构域中，第12、13、61位氨基酸是突变热点；这些位点的突变会显著降低RAS内在的GTP水解速率，或使其对GTP酶激活蛋白（GAP）的催化作用不敏感，从而导致RAS蛋白长期处于GTP结合的活性（ON）状态。

只有进入ON态后，RAS才能与RAF、PI3K、RALGDS等下游效应蛋白结合，启动下游信号网络。往下游数，RAS同时牵动三条主干通路：RAF-MEK-ERK主管增殖，PI3K-AKT-mTOR主管生存与代谢，RAL-GEF主管囊泡转运与侵袭——这也是为什么一个RAS突变能给肿瘤“开挂”。

RAS基因家族包含三个主要成员：KRAS、NRAS和HRAS。它们在癌症中的突变频率和癌种分布存在显著差异：KRAS突变频率最高，约占所有RAS突变的75%；NRAS较低，约占17%；HRAS最低，仅约占7%。

图：RAS 三大亚型分类，来源：华西证券

概括而言，突变后的RAS是一个被锁死在ON态的“坏开关”，通过三条下游通路驱动多种癌症；而KRAS正是其中突变最频繁、成药最困难的核心亚型。

02 阻碍成药的三大壁垒

所谓undruggable，从来不是说RAS在物理上绝对无法被药物结合，而是三个药物化学难题叠加后的结果。每一个单拎出来都罕见，三个叠在一起，几乎封死了所有常规入口。

首先，RAS对GDP/GTP的亲和力实在太强。如果照搬ATP竞争性激酶抑制剂的思路，去做一个“GTP竞争性RAS抑制剂”，就需要同时面对皮摩尔量级的天然配体亲和力和毫摩尔量级的细胞内核苷酸浓度。

这是什么概念？细胞内GTP浓度大约在0.5毫摩尔级别，而RAS本身的细胞内浓度只有微摩尔级别，即内源GTP是目标蛋白量的成千上万倍。想让一个外源小分子在这种浓度悬殊下抢走GTP，好比在一池水里让一滴墨水反向褪色。传统竞争性抑制剂在这种条件下几乎没有胜算。所以，今天所有成功的RAS药物，没有一款是靠与GTP竞争结合设计的。

其次，RAS蛋白表面没有适合小分子高亲和力结合的深疏水口袋。传统成熟药物靶点往往有一个又深又清晰的口袋，小分子可以嵌进去，通过氢键、疏水作用、静电作用稳定结合。而上世纪80至90年代解析出的RAS晶体结构给人的印象是：除了那个被GTP/GDP紧紧占据的核苷酸口袋，RAS表面相对平坦，找不到任何像样的备选口袋。

更麻烦的是，RAS与下游效应蛋白的结合走的是较大的蛋白-蛋白相互作用界面（PPI）。这类界面通常延伸数千平方埃、缺乏深口袋，想用一个几百道尔顿的小分子遮住整个界面本身就不现实。上世纪90年代的药物化学界由此得出结论：这是给抗体和蛋白药留的题，不是给小分子的。

第三，RAS的调控范围实在太大。按照传统药物设计思路，既然RAS本身打不到，那就去打它的上下游——MEK、ERK、PI3K、SHP2、SOS1。这些策略都有明确的生物学依据，但RAS突变肿瘤的信号网络有极强的反馈冗余：阻断MEK之后，ERK负反馈解除，RTK活性回升、SOS1增强、RAS-GTP重新升高，甚至PI3K和RAF旁路同步补偿。

也就是说，压住下游不等于关掉RAS开关。这个判断后来被临床数据反复验证：曲美替尼在BRAF V600E黑色素瘤中效果好，但换到KRAS突变肿瘤中单药活性有限；selumetinib联合多西他赛在KRAS突变非小细胞肺癌的III期研究（SELECT-1）中未能改善PFS，基本宣告该联合策略前景有限。一代旁路抑制剂就此退场。

这三重困难放在一起，解释了RAS为什么在长达三十年里几乎没有实质性进展。并不是没人做，而是每一个入口都被堵死了；而且这些“堵死”的结论，是行业花真金白银试出来的。

03 被遗忘的三十年

在研究Rasonque带来的突破之前，必须先讲一段今天很少有人提、但整个行业都付过学费的历史。因为它给出的教训，恰恰解释了后来每一步为什么那样走。

上世纪90年代末期，“打不到RAS本体，就切断它的后勤”成为主流思路。RAS需要通过C端半胱氨酸的法尼基化修饰，才能锚定到细胞膜内侧；而RAS发号施令的位置就在膜上，离开膜它就是一个没有岗位的蛋白。于是全球药企几乎同时押注法尼基转移酶抑制剂（FTI）：解决掉法尼基化，RAS就上不了岗。这是一条看似无懈可击的链路。

临床推进的速度也确实快。强生的tipifarnib（R115777）和先灵葆雅（后并入默沙东）的lonafarnib（SCH66336）先后进入III期临床，一度成为整个行业最被看好的新一代抗肿瘤药。然而，这两款药物均在2000年代初遭遇III期临床全线溃败，对KRAS突变患者几乎无效。

溃败的原因事后看非常“生物学”：法尼基化只是RAS的主要上膜方式，并非唯一方式。唯有HRAS突变只依赖法尼基化，所以FTI对HRAS突变肿瘤确实有效；但KRAS在法尼基转移酶被抑制后，会被一种名叫香叶基香叶基转移酶I（GGTase-I）的酶，用另一类脂质做替代修饰，照常上膜、照常工作。癌细胞用一条备份通路，废掉了几十亿美元的乐观预期。

这场溃败留下了两条教训，直到今天仍在定义这个赛道：

第一，RAS通路的冗余不是缺陷，而是设计。后来G12C抑制剂在结直肠癌中单药失效、必须联合EGFR抗体，逻辑一模一样：你堵住一条路，网络会重新找路。做RAS药，从一开始就要按“联合用药”思路来设计。

第二，打通路节点不如打蛋白状态。FTI打的是“上膜”这个通路事件，一旦有备选通路就失效；而后来成功的药物，无一例外都盯着RAS蛋白自身的某个具体构象状态——这种状态是突变特异的、独特的、没有备份的。

顺带一提，这条老路最近还翻红了一次：因为HRAS突变只走法尼基化，tipifarnib在HRAS突变头颈部鳞癌中被重新开发，并拿下突破性疗法认定。二十多年前的失败品，换个适应症就是新药，这本身就是RAS赛道叙事的一部分。

04 神奇的“口袋”

就在所有人都认为RAS将是一片“无人区”时，转折点在2013年出现了。

当年，加州大学旧金山分校的Kevan Shokat实验室正在研究KRAS G12C突变。G12C突变意味着第12位的甘氨酸被替换成了半胱氨酸，而半胱氨酸带有一个非常有用的化学特征——巯基，可以被合理设计的亲电基团共价修饰。研究团队据此设计了一系列能与G12C半胱氨酸发生共价反应的小分子。

然而，出乎意料的是晶体结构的变化：在药物结合以后，KRAS的Switch II区域打开了一个此前在传统结构中并不明显的口袋，也就是Switch II pocket（SII-P）。

这件事的价值不在于找到了一个口袋，而在于它推翻了一个基本假设。过去的难题是“KRAS没有口袋”；但2013年之后，问题变成了“哪个KRAS构象会暴露什么样的口袋”。这类口袋有一个专门的名字——cryptic pocket（隐性口袋）：它们在游离蛋白结构里看不出来，但在特定构象和配体作用下会出现。换句话说，口袋不是RAS固有的属性，而是RAS与药物“共同建构”出来的。

接下来就是优化工具化合物的接力。ARS-853证明了这类分子在细胞内确实能抑制RAS信号；ARS-1620进一步拿到体内活性证据，并通过结构生物学把SII-P的设计规则固化下来。与此同时，Wellspring Biosciences（Shokat实验室的转化公司）把这条技术路线授权给安进，Mirati则从Araxes研究院拿到类似授权——今天在G12C市场形成竞争的两家药企（安进与BMS，后者已收购Mirati），源头是同一个学术发现。

沿着这条路径，sotorasib和adagrasib相继诞生：sotorasib在CodeBreak 100中对经治KRAS G12C突变非小细胞肺癌取得约37.1%的ORR、6.8个月的mPFS，并于2021年5月获FDA批准，成为全球第一个KRAS靶向药；adagrasib在KRYSTAL-1中取得约43%的ORR，于2022年12月跟进获批。CodeBreak和KRYSTAL系列研究最终把KRAS从一个几十年无法直接攻击的癌基因，变成了真正可用于临床患者分层的靶点。

但回头看，G12C之所以能率先跑通，其实靠的是两个条件同时成立，而这一点常被忽略：首先，G12C提供了一个可共价修饰的化学把手，这是G12D、G12V都不具备的；其次，G12C仍然保留了足够的GDP/GTP循环能力，使得药物有机会等到蛋白自己进入GDP结合的OFF态，再把它共价锁死。

这类药物因此被称为RAS(OFF)抑制剂。它的核心逻辑可以写成一句话：等癌蛋白自己短暂关机，然后把门锁上。“等它关机”这四个字，既是G12C药物成功的原因，也是它永远的软肋。

05 静态策略的弊端

G12C跑通之后，一个很自然的问题来了：G12D和G12V呢？

它们没有那个方便的半胱氨酸，所以G12C的共价模式无法直接复制。很长一段时间里，“没有突变半胱氨酸就不能直接做KRAS”是行业共识。

直至2022年发表的MRTX1133打破了这个共识。它是Mirati研发的非共价、高选择性KRAS G12D抑制剂，对G12D相较野生型KRAS表现出约700倍的结合选择性，并在多种G12D肿瘤模型中显示出显著抗肿瘤活性。这说明结构互补性、本征电荷、氢键网络和非共价相互作用，同样可以做出足够高的突变选择性——“没有半胱氨酸就没有药”从此作废，行业开始全面围猎没有突变半胱氨酸的KRAS亚型。

但MRTX1133同时暴露了一个更深层的问题。RAS通路的反馈适应能力极强：当MAPK信号被抑制后，ERK负反馈减弱→RTK重新增强→SHP2/SOS1重新活跃→GDP向GTP的交换加快→RAS-GTP重新积累。

这对严格依赖GDP结合态的药物（如G12C共价抑制剂）是致命的，因为目标蛋白越倾向进入GTP态，可被捕获的GDP结合池就越小。而对于MRTX1133这类可同时结合GDP和GTP态的非共价抑制剂，反馈激活的威胁更多来自野生型RAS被重新激活后对下游信号的代偿性驱动。

这个限制在结直肠癌身上体现得最清楚。G12C药物在肺癌里有效，在结直肠癌里单药活性明显更弱，原因就是结直肠癌细胞有更强的EGFR驱动反馈。这也是为什么后来出现了G12C抑制剂联合西妥昔单抗或帕尼单抗的组合——用EGFR抗体去堵住反馈的上游。

这个例子给了一个重要提醒：精准治疗不能简化成“KRAS G12C→G12C抑制剂”。真实世界更接近突变、组织来源、反馈网络、共突变共同决定药物反应。同一个G12C突变，放在肺里是37.1%的ORR，放在肠里单药ORR明显更低，这主要是因为每个器官的“网络环境”不一样。

而“OFF态陷阱”的解题思路，最终指向了一个完全不同的方向：既然等的窗口靠不住，那就去ON态正面抓。这就是Rasonque和RAS(ON)的故事。

06 "靶点"这个词的定义

回看这四十年，你会发现一个规律：每一次突破，都不是把老方法做得更努力，而是换了一套药物设计语言。

上世纪90年代FTI时代，语言是“通路节点”，但它失败了，因为通路有备份。2013年的答案是：隐性口袋+共价化学。G12D加入的是：超高亲和力非共价设计。而接下来要讲到的RAS(ON)，则干脆把思路换成：既然这个蛋白自己没有理想的口袋，那就借一个别的蛋白（Cyclophilin A）来用，用药物把两个蛋白拉到一起，造出一个自然界不存在的复合物界面。

图：RAS(ON)抑制剂作用原理，来源：东吴证券

所以，真正发生变化的从来不是RAS。RAS从几十年前开始就是那个RAS，表面平滑、紧紧抓住GTP。变化的是我们设计药物的能力边界，或者说，是行业对“什么叫可以成药”的想象力上限。

这引出了一个更深的结论：一个蛋白并不只有一个药理学身份。真正能被药物区分的，不是“KRAS蛋白”这个笼统说法，而是一串具体得多的状态——KRAS G12C-GDP（OFF态，共价抑制剂的靶标）、KRAS G12C-GTP（ON态）、KRAS G12D-GTP（胰腺癌的主流驱动态）、野生型KRAS-GTP，甚至是RAS-GTP+CYPA+小分子构成的人造复合物。

这些状态来自同一个蛋白家族，却拥有完全不同的结构、药物结合空间、动力学、组织依赖、耐药方式和治疗窗口。每识别出一个新状态，就等于新开了一个靶点——这就是为什么一个“只有三个成员的小蛋白家族”，能在2013年之后支撑起一个百亿美金的赛道。

RAS靶点的的故事，未完待续。