上海
受精是生命起始阶段高度协调的生物学过程，涉及精子获能、顶体反应、穿越透明带、精卵融合及卵母细胞激活等多个环节。尽管辅助生殖技术已成为不孕不育患者的重要治疗手段，但部分患者在体外受精或卵胞浆内单精子注射 (ICSI) 后仍会发生完全受精失败。目前，已发现的与男性因素相关的受精失败致病基因仍相对有限。因此，进一步解析男性受精失败的遗传基础具有重要意义。
近日，Journal of Genetics and Genomics在线发表 四川大学华西第二医院沈英教授团队题为BiallelicATP8B3 variants cause male infertility and fertilization failure in humans研究论文。该研究发现，ATP8B3双等位基因功能缺失变异可导致严重男性不育及ICSI后受精失败，并揭示ATP8B3可能通过维持精子顶体-核周层(perinuclear theca，PT)结构完整性，影响卵母细胞激活相关蛋白，从而参与人类受精过程。
该研究团队对来自两个独立家庭的两例男性不育患者开展遗传学和功能学分析，两例患者均表现为严重精子头部形态异常及精子活力降低。全外显子组测序发现，两例患者均携带ATP8B3罕见双等位基因变异：患者1携带复合杂合变异c.1367A>T (p.Asn456Ile) 和c.2323_2327del (p.Phe775LeufsTer17)，患者2携带纯合移码变异c.2409dup (p.Asn804Ter)。功能实验显示，这些变异均导致ATP8B3蛋白表达显著降低或产生截短蛋白。进一步研究发现，ATP8B3主要定位于精子顶体区域。患者精子存在梨形头、圆头和锥形头等严重头部畸形，并伴有顶体缺失或脱落及核周层结构松散等异常，而精子鞭毛未见明显异常。机制研究显示，ATP8B3可能与PT相关蛋白PLCZ1、ACTL7A和ACTL9互作，且上述蛋白在患者精子中的表达水平均显著降低，提示ATP8B3缺陷可能通过破坏顶体-PT结构及相关蛋白稳态，影响卵母细胞激活，进而导致受精失败。临床上，两例患者首次ICSI均发生完全受精失败。经辅助卵母细胞激活 (AOA) 后再次进行ICSI，受精率分别达到100%和87.5%，且均获得临床妊娠。这一结果提示，AOA可能成为ATP8B3相关受精失败患者潜在辅助治疗策略。
图. ATP8B3缺陷导致精子头部畸形及受精失败示意图
综上所述，该研究发现ATP8B3是人类男性不育及受精失败的潜在致病基因，拓展了男性因素相关受精失败的遗传谱，并为相关患者的分子诊断、遗传咨询及个体化辅助生殖治疗提供了新的理论依据。
四川大学华西第二医院陈代娟助理研究员、赵贵成主治医生为该论文共同第一作者。四川大学华西第二医院沈英教授、四川大学华西第二医院生殖男科杨镒魟副教授及四川大学华西第二医院王晓东教授为该论文共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jgg.2026.09.004
制版人：十一
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