浙江
mTORC1感知营养并协调代谢与衰老，其调控TOP mRNA翻译的生理机制和寿命联系仍不清楚。2026年9月23日，湖南师范大学翟宗昭团队、湖南大学王奕蓉团队和中国科学院上海营养与健康研究所陆炯明团队在Nature在线发表了题为《Lsp2 links mTORC1 to TOP mRNA translation and lifespan in Drosophila》的研究论文。他们发现脂肪体分泌的Lsp2受必需氨基酸经mTORC1诱导，并作为反馈激活因子增强mTORC1输出，进而经4E-BP调控TOP mRNA翻译和寿命。翟宗昭、王奕蓉和陆炯明为共同通讯作者， 湖南师范大学 博士后王骏和湖南大学博士生蔡子欣为该工作共同第一作者， 湖南师范大学 为第一完成单位。这是湖南师范大学首次作为第一完成单位、第一作者以及通讯作者在国际顶级综合性期刊《Nature》正刊发表研究性论文。
研究团队先前的认知里，Lsp2属于幼虫储存蛋白，他们在成虫头部脂肪体中发现，它的表达受到蛋白饮食和必需氨基酸的强烈诱导，而非必需氨基酸单独作用较弱。Lsp2转录在蛋白撤除后数小时内回落，其蛋白在诱导后可维持约两天，可作为系统蛋白营养状态的指示器。mTORC1信号、胰岛素信号、FoxO、ATF4和蜕皮激素信号都参与Lsp2表达门控，并且Lsp2还能反馈增强自身转录，使诱导更稳健。
Lsp2突变体在含0%到20%酵母的SYA食物上都延长了寿命，雌雄中位寿命增幅随饮食变化，并且过表达Lsp2会缩短寿命。这些突变体没有明显损害产卵量、攀爬、运动、饥饿抵抗、氧化应激抵抗和细菌感染存活，寿命延长与常见适合度代价解耦。翻译组分析显示，Lsp2缺失增加eIF2α磷酸化并降低全局翻译，多聚核糖体谱中40S小亚基减少、60S大亚基增加，胞质核糖体蛋白mRNA的翻译效率选择性下降，线粒体核糖体蛋白mRNA变化不明显。去除4E-BP基因Thor后，Lsp2缺失引起的核糖体蛋白翻译下降和寿命延长大部分被挽救，表明Lsp2经4E-BP发挥作用。
Lsp2过表达提高了4E-BP的Thr37/46磷酸化和S6K活性，Lsp2缺失则降低这两项mTORC1输出，并且这种作用依赖GATOR2、Rag和mTORC1。代谢组分析没有发现Lsp2突变体游离氨基酸水平下降，研究团队据此认为Lsp2不是通过释放氨基酸库来激活mTORC1，而是作为生理反馈激活因子增强mTORC1输出。他们调查果蝇TOP mRNA时发现，TOP motif与4E-BP在进化上共出现，几乎所有核糖体蛋白mRNA都带有TOP motif，突变TOP会降低报告蛋白水平却不影响转录。雷帕霉素能抑制S6K却不能有效抑制4E-BP磷酸化，Lsp2缺失同时降低两者，并且Lsp2突变体对雷帕霉素更敏感，4E-BP依赖的TOP mRNA翻译成为雷帕霉素抵抗的mTORC1功能，也是延寿干预的潜在靶点。
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