兰州大学曾会应课题组Chem. Commun：α-羟基酮与炔烃的可见光诱导环化合成茚酮

导语

茚酮是一类重要的碳环骨架，广泛存在于天然产物和药物分子中。例如，donepezil、pauciflorol F和isopauciflorol F等生物活性分子均含有茚酮或相关结构单元。因此，发展高效、简洁的茚酮合成方法具有重要意义。

目前，Nazarov环化是构建取代茚酮的重要方法之一，其中炔烃-羰基复分解/Nazarov环化策略可以由简单炔烃和醛直接构建茚酮。然而，此类反应通常需要较强的亲电活化，并对底物的电子性质具有一定要求。过渡金属催化也为茚酮合成提供了有效途径，例如Ni或Rh催化邻位取代芳香醛与炔烃的环化反应，以及芳香羧酸与α,β-不饱和酮反应、烯基醛分子内氢酰化和卤代环丁酮扩环等策略，但部分方法仍依赖预官能团化底物或过渡金属催化剂。近年来，光诱导自由基环化为温和条件下构建茚酮骨架提供了新的途径。利用醛及预官能团化羰基化合物作为酰基自由基前体，与烯烃或炔烃发生光催化环化反应，但部分体系仍需要光氧化还原催化剂、HAT催化剂或预官能团化底物。基于α-羟基酮独特的光化学性质，兰州大学曾会应课题组发展了一种α-羟基酮与炔烃的可见光诱导环化反应。该反应无需过渡金属催化剂和外加光催化剂，并在氧化还原中性条件下实现了茚酮骨架的高效构建（图1）。

图1. 茚酮骨架构建的代表性策略

图文解析

作者以2-羟基-2-甲基苯丙酮（1a）和二苯基乙炔（2a）为模型底物，对碱、溶剂、光源、底物用量及反应时间等条件进行了筛选。反应优先生成反式产物3aa，这可能是由于反式构型能够减小取代基之间的空间位阻。最终确定的最优反应条件为：1a(0.2 mmol)、2a (0.1 mmol)、Na₂CO₃ (0.05 mmol)、CH₃CN (1 mL)，在氩气气氛下用405 nm光照射36 h，以65%的分离产率获得3aa。

在获得最优反应条件后，作者首先对α-羟基酮的底物适用范围进行了考察（图2）。芳环上含有不同烷基取代基的α-羟基酮均能够参与反应，以41%–73%的产率获得相应茚酮产物；含有甲氧基等给电子取代基以及吸电子取代基的底物同样能够顺利发生反应。此外，α位具有不同取代基的α-羟基酮也表现出较好的反应适用性。

图2. α-羟基酮底物范围

随后，作者以1a为底物，对不同炔烃进行了拓展（图3）。芳环上含有不同给电子取代基的二芳基炔烃均能够顺利参与反应，其中邻位甲基取代底物由于空间位阻影响表现出较低的反应活性。不同位置的卤素取代基具有良好的兼容性；含酯基和三氟甲基等强吸电子基团的炔烃也能够顺利反应，分别以62%和54%的产率获得相应产物。非对称炔烃同样适用于该反应体系，以中等产率获得相应茚酮产物。值得注意的是，三甲基硅基取代炔烃在反应过程中伴随C–Si键断裂。雌酮衍生的炔烃也能够参与反应，以41%的产率获得相应产物。

图3. 炔烃底物范围

为了进一步考察该方法的合成应用价值，作者开展了克级反应和合成应用研究（图4）。在6 mmol规模下进行反应，目标产物3aa仍可以69%的产率获得。同时，该反应还能够在太阳光照射下进行，以65%的产率得到目标产物。作者进一步利用该策略实现了白藜芦醇衍生天然产物pauciflorol F和isopauciflorol F的简洁合成。此外，还以56%的产率获得了抗抑郁药物indatraline的关键中间体3ax，展示了该反应在生物活性分子合成中的应用潜力。

图4. 合成应用

为了探究反应机理，作者开展了一系列控制实验（图5）。当向反应体系中加入1,1-二苯乙烯作为自由基捕获剂时，目标反应受到明显抑制，并通过高分辨质谱检测到相应的自由基捕获产物，表明α-羟基酮在反应过程中发生均裂并产生相应的自由基中间体。随后，作者通过系列氘代实验研究产物中氢原子的来源。以CD₃CN代替CH₃CN进行反应时，并未观察到产物发生氘代，排除了溶剂作为氢源的可能。进一步利用不同位置氘代的α-羟基酮进行反应，结果表明，α-羟基酮的芳环和羟基均可为产物提供氢原子，表明反应过程中存在分子内氢转移过程。作者还发现，当α-羟基酮1m在标准条件下反应时，以65%的产率生成苯乙酮。这一结果表明，α-羟基酮裂解形成的自由基片段可作为体系中的还原当量。

图5. 控制实验

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（图6）。在光照条件下，1a发生Norrish型均裂，生成自由基中间体A和酰基自由基B。随后，酰基自由基B与炔2a加成形成乙烯基自由基中间体C。中间体C可能沿两条路径继续转化：在路径a中，C首先发生分子内自由基加成形成中间体D，随后经历1,3-HAT和异构化形成中间体F，再从自由基A中夺取氢原子，生成目标产物3aa和丙酮。另一条可能的路径中，中间体C首先经历1,5-HAT形成中间体G，随后发生分子内自由基加成生成中间体H，最终通过自由基A向H发生氢原子转移得到目标产物3aa，同时生成丙酮。

图6. 可能的反应机理

总结

总之，作者发展了一种可见光诱导α-羟基酮与炔烃环化合成茚酮的新方法。该反应在温和、氧化还原中性条件下进行，无需过渡金属催化剂、外加光催化剂和额外还原剂，并表现出较好的底物适用性和官能团兼容性。该方法能够进行克级规模反应和太阳光驱动反应，并成功应用于天然产物pauciflorol F、isopauciflorol F以及药物indatraline的合成。机理研究表明，α-羟基酮在反应中同时发挥光活性物种、酰基自由基来源和内源还原剂的多重作用，为利用α-羟基酮自身光化学性质发展无需外加光敏剂的自由基转化提供了新的思路。

论文信息

Jiaoyue Lv, Yatao Lang, Huiying Zeng*. Visible-light-induced synthesis of indanones via the annulation of α-hydroxy ketones and alkynes. Chem. Commun.,2026, 62, 18231–18235

曾会应教授简介

曾会应，兰州大学教授，博士生导师，教育部青年“长江学者”、甘肃省领军人才。主要从事可再生资源木质素降解研究、利用光能作为能量来源的绿色光化学合成等绿色化学领域的研究。在Science、Acc. Chem. Res.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.等发表论文60多篇。获Thieme Chemistry Journals Award，甘肃省普通高等学校青年教师成才奖，文魁科研奖。

课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/zenghy

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