上海中医药大学龙华医院联合南京中医药大学重磅发文if81+：揭示肺腺癌发生机制

【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学龙华医院肿瘤科、南京中医药大学等研究团队合作近期发表于Signal Transduction and Targeted Therapy(IF81.2）的一篇文章，揭示HSP90保护ROC1/RBX1免受CHIP E3泛素连接酶的蛋白酶体降解，促进肺腺癌。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

HSP90 shields ROC1/RBX1 from proteasomal degradation by CHIP E3 ubiquitin ligase to promote lung adenocarcinoma

Cullins 1调节因子（ROC1）或RING盒蛋白-1（RBX1）是最大的多单位Cullin-RING泛素连接酶（CRL）的重要组成部分。先前的研究表明，ROC1在多种恶性肿瘤中经常过表达，这预示着癌症晚期和预后不良。然而，在癌症中驱动ROC1过表达的分子机制在很大程度上仍然未知。在此，我们发现HSP90通过其N-末端与ROC1结合，从而促进ROC1的稳定。用N末端而不是C末端抑制剂抑制HSP90，通过促进ROC1的泛素化和随后被CHIP E3连接酶降解来加速ROC1的失稳。CHIP在其CC结构域与ROC1特异性相互作用，从而促进K48连接的泛素介导的ROC1在K26残基的降解。事实上，CHIP的缺失显著阻断了HSP90失活诱导的ROC1减少。功能探索表明，HSP90抑制通过降低ROC1丰度显著抑制肺腺癌（LUAD）细胞生长。临床上，HSP90β和ROC1在LUAD样本中过表达，呈正相关，可预测LUAD患者的预后不良。LUAD类器官分析表明，HSP90阻断促进ROC1失稳并抑制类器官细胞的生长。综上所述，本研究结果证明了ROC1在恶性肿瘤中的调节机制，并提出了HSP90促进肺部肿瘤发生的致癌作用的新机制。

【前言】

蛋白质泛素化是一种可逆的翻译后修饰，通过动态调节数千种细胞蛋白质的稳定性、定位和生物活性，在人类癌症的发生、发展和恶性进展中发挥着不可或缺的调节作用。Cullin-RING连接酶（CRL）代表了最大类别的多亚基E3泛素连接酶复合物，它通过介导丰富底物蛋白的蛋白酶体降解来协调各种核心生物事件，包括细胞周期转换、DNA损伤修复和信号转导。Cullins 1的调节器（ROC1），也称为RING box protein-1（RBX1），是CRL的关键成分之一。ROC1选择性地结合除Cullin5外的大多数Cullin家族成员，即Cullin1、2、3、4a、4b和7，并与可变底物募集衔接蛋白合作组装完整的催化活性CRL E3连接酶，最终促进小分子的转移。泛素从E2泛素结合酶到蛋白酶体介导降解的特定底物。一系列研究表明，ROC1表达在各种类型的人类恶性肿瘤中显著上调，其高蛋白水平与晚期病理肿瘤分期、侵袭性转移和不良临床预后呈正相关。靶向ROC1在多种肿瘤模型中表现出显著的抗癌作用。ROC1敲除会破坏CRL复合物的结构完整性和酶活性，导致多种肿瘤抑制因子在细胞内大量积聚，并诱导多种细胞死亡模式。据报道，肺癌和癌症中ROC1的沉默会触发p21介导的G2期细胞周期阻滞、细胞衰老以及DEPTOR依赖性自噬。Neddylation-CRL轴的药理学失活通过阻断食管癌症中ATF4和Noxa的降解来触发细胞凋亡。总之，积累的证据坚定地证明ROC1是一种可靠的预后生物标志物和恶性肿瘤的令人信服的治疗靶点。然而，ROC1在人类癌症中过表达的分子机制（这是该领域的关键问题）在很大程度上仍未被描述和阐明。

许多先前的研究都集中在证明ROC1是促进多种人类恶性癌症无限增殖和远处转移的重要因素。然而，ROC1蛋白稳定的精确上游调控机制仍然知之甚少。在本研究中，我们采用多学科蛋白质组学方法，鉴定了一种由伴侣蛋白HSP90和CHIP E3泛素连接酶介导的独特ROC1调控机制，并进一步证明了这种调控机制如何使用肺腺癌细胞系、肿瘤异种移植物动物模型和患者来源的类器官模型对肺腺癌的进展做出关键贡献。

【结果部分】

1.ROC1是一种新鉴定和验证的HSP90相互作用蛋白。

2.HSP90 的失活可促进 ROC1 的降解及泛素化。

3.CHIP 与 ROC1 结合，并介导其降解。

4.CHIP促进ROC1的泛素化。

5.HSP90 抑制通过降低 ROC1 的表达，抑制了 LUAD 细胞的生长。

6.LUAD 患者中 HSP90β 与 ROC1 的表达及其与生存期的相关性。

7.示意图性工作模型。

在肺腺癌中，HSP90 保护 ROC1 免受 CHIP E3 连接酶介导的泛素化降解，从而导致抑癌蛋白 p21 和 p27 的降解及肿瘤进展；而使用特定小分子抑制剂 STA-9090 和 17- AAG 使 HSP90 失活后，则会促进 CHIP E3 介导的 ROC1 泛素化降解，进而导致 p21 和 p27 的积累及肿瘤抑制。

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