Nat Methods | 林希虹/张豪宇/陈安童等提出SPLENDID，利用连续遗传祖源改善多样化人群的多基因风险预测

多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）通过汇总多个遗传变异的信息，预测复杂性状或评估疾病风险。然而，同一个评分在不同遗传祖源人群中的预测能力往往存在明显差异。如何让遗传风险预测更好地适用于多样化人群，是统计遗传学和精准医学面临的重要问题。

近年来，多祖源预测方法通过整合不同人群的遗传数据改善了预测表现，但许多方法仍需要先为个体指定祖源标签，再分别构建或调整模型。人类遗传祖源具有连续性，简单的类别划分难以充分反映个体之间的差异，对混合祖源个体尤其如此。

2026年9月14日，来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、美国国家癌症研究所和麻省理工学院的合作团队在Nature Methods在线发表题为“SPLENDID incorporates continuous genetic ancestry in biobank-scale data to improve polygenic risk prediction across diverse populations”的研究论文。研究提出SPLENDID，将连续遗传祖源直接纳入预测模型。该方法利用不同祖源个体的信息，在同一个模型中允许遗传变异的预测权重随个体祖源背景变化，无需为训练和预测对象预先指定离散的祖源标签。

SPLENDID使用生物样本库中的个体水平基因型和表型数据，以多个遗传祖源主成分描述个体的祖源背景。在纳入年龄、性别及祖源主成分等协变量的基础上，模型进一步考虑遗传变异与祖源主成分之间的交互作用。这使模型能够同时估计变异的主效应，以及其预测效应沿祖源连续谱的变化。

如何在海量遗传变异中估计这些效应，同时控制模型复杂度，是另一项挑战。SPLENDID先筛选可能存在祖源相关效应差异的变异，再通过分组惩罚回归（group-L0L1）选择具有预测价值的变异及交互项，最后利用稀疏集成学习组合候选模型。由此，不同遗传背景的个体可以使用同一个预测模型，同时获得与自身祖源背景相适应的变异权重。

图1：SPLENDID方法示意图

研究团队首先通过模拟研究，将SPLENDID与PRS-CSx、CT-SLEB、PROSPER和iPGS+refit进行比较。在多种祖源构成和遗传效应设定下，SPLENDID表现出良好的预测能力，在因果变异较少的稀疏遗传结构下尤其具有优势。同时，该方法通常以较少的遗传变异构建预测模型。

随后，研究人员分析了All of Us Research Program中约22.4万名参与者和UK Biobank中约34.0万名参与者的数据，涵盖血脂、身高和血细胞指标等九项连续性状。研究使用All of Us数据训练模型，再在UK Biobank的不同样本中分别进行模型调节和独立验证。

在约1.2万名非欧洲遗传祖源的UK Biobank验证样本中，SPLENDID在六项性状上均显著优于上述四种比较方法。在其余三项性状上，SPLENDID与表现最好的比较方法之间的差异未达到统计学显著水平。

研究采用校正年龄、性别和祖源主成分后的预测R²（partial R²）评价模型表现。以低密度脂蛋白胆固醇为例，SPLENDID相较于iPGS+refit的partial R²提高21.1%，相较于PRS-CSx提高64.0%。这些数字表示预测R²的相对提升幅度。

研究还在7,706名按研究标准界定为具有较明显混合祖源特征的UK Biobank验证样本中进行了分析。在血脂和多项血细胞性状上，SPLENDID同样取得了预测能力的提升，显示出连续祖源建模在这一人群中的应用价值。

除了比较整体预测准确性，研究人员还考察了模型如何描述具体变异的祖源相关效应差异。

以平均红细胞血红蛋白量相关变异rs1213375为例，SPLENDID在模型中保留了该变异与祖源主成分的交互项。研究人员结合估计的主效应、交互效应和每名个体的祖源主成分，计算出个体水平的预测效应，并展示了这些效应在连续祖源空间中的分布。

这一分析直观呈现了SPLENDID的建模特点：同一变异的预测权重能够随个体遗传背景连续变化，也能够反映同一祖源类别内部的差异。它为理解模型如何利用祖源信息进行预测提供了具体例子。

SPLENDID为多祖源多基因预测提供了一种统一建模的思路。它将不同个体间共享的遗传信息与连续变化的预测效应结合起来，有助于更充分地利用大型生物样本库中的遗传多样性，改善非欧洲祖源及混合祖源人群的预测表现。

本研究的主要证据来自九项连续性状的分析，补充研究也探索了部分二分类疾病结局。未来仍需在更多疾病和独立人群中评估其预测表现及临床效用，为多基因风险评分在不同人群中的应用积累证据。

哈佛大学陈曾熙公共卫生学院Tony Chen为论文第一作者。美国国家癌症研究所张豪宇研究员、麻省理工学院Rahul Mazumder教授和哈佛大学林希虹教授共同指导该研究并担任通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41592-026-03235-2

软件与教程：

https://github.com/chen-tony/SPLENDID

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！