Nature背靠背 | 翟宗昭/王奕蓉/陆炯明团队揭示动物营养生理与寿命调控新机制

蛋白质翻译是细胞中最耗能的生命过程之一。过去二十年的衰老研究逐渐揭示，翻译不只是细胞生长的“执行器”，其本身就是寿命调控的关键节点。营养干预是当前被广泛接受的抗衰老策略【1】。其中，雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）是营养感知与翻译调控的核心枢纽：它整合氨基酸等营养信号，通过磷酸化4E-BP和S6K等下游因子，协调蛋白质翻译、核糖体生成与自噬等关键细胞过程【2】。抑制mTORC1活力可延长酵母、线虫、果蝇和小鼠等多种模式生物的寿命，雷帕霉素也因此成为抗衰老研究的热点候选药物。然而，雷帕霉素并不完美，一方面长期服用会带来代谢与免疫副作用；另一方面，它难以抑制mTORC1对TOP mRNA的翻译调控【3】。作为5ʹ末端含有寡嘧啶基序的一类mRNA，TOP mRNA编码以胞质核糖体蛋白（RP）为主的翻译机器成员；虽然TOP mRNA仅有100个左右，但其总体丰度极高，可占到细胞总mRNA转录本的15%–20%【4】。mTORC1激活后通过4E-BP优先促进TOP mRNA的翻译，但这一由4E-BP介导的翻译调控分支对雷帕霉素不敏感【5】。在生理层面，机体如何通过营养感知调控TOP mRNA翻译，以及这一过程与寿命的关系，目前尚不清楚。从营养生理角度解析机体营养信号的工作机制，有助于深入理解衰老，并为衰老的精准干预提供新视角。

2026年9月23日，湖南师范大学翟宗昭教授领衔的团队在Nature杂志在线发表题为Lsp2 links mTORC1 to TOP mRNA translation and lifespan in Drosophila的研究论文，报道利用模式生物黑腹果蝇Drosophila melanogaster发现的寿命调控新机制。该研究揭示，一种受膳食必需氨基酸诱导的生理性脂肪因子作为mTORC1的反馈放大器，在蛋白质营养充足时促进TOP mRNA翻译并加速果蝇衰老；去除该因子可选择性降低这一翻译分支，从而在不破坏mTORC1营养感知功能的前提下显著延长寿命。另外，Nature在同一天还以背靠背形式发表了另一篇由日本理化学研究所（RIKEN）Fumiaki Obata博士领衔完成的工作，题为Lsp2 links early-life diet to adulttranslation and lifespan in Drosophila。两篇文章均聚焦果蝇Lsp2蛋白，从不同角度共同揭示了生理性蛋白质翻译调控机制在控制动物寿命中的关键作用。

Lsp2：必需氨基酸完整性的“传感器”

已有研究发现饮食限制延长果蝇寿命主要是由于对必需氨基酸（EAA）的限制【 6】。研究团队从转录组入手，比较了蛋白质饮食和衰老条件下的基因表达变化，发现Lsp2被强烈诱导。Lsp2在成虫脂肪体（功能上类似于哺乳动物脂肪组织和肝脏）中表达，并分泌到血淋巴，是一种循环脂肪因子。Lsp2表达具有明显的营养特异性。10种EAA（果蝇EAA需求与人类大体一致）混合物可强烈诱导Lsp2，而非必需氨基酸（NEAA）则没有作用；去除大多数单个EAA都会降低诱导；单独提供一种EAA则只能轻微诱导；而饲喂果蝇几种氨基酸的组合也不能有效诱导Lsp2表达。因此，Lsp2的表达水平反映了膳食EAA种类的完整性。这一诱导依赖于mTORC1：抑制mTORC1时，EAA对Lsp2的诱导完全消失；而在过表达Rheb以激活mTORC1的果蝇中，EAA可进一步上调Lsp2表达。Lsp2作为感受机体氨基酸营养水平的生理因子，其表达还受到胰岛素信号、FoxO、整合应激反应（ISR）和蜕皮激素等关键营养与生理状态信息的调控，表明Lsp2可能是机体能量状态的“传感器”。

缺失Lsp2延寿，但不牺牲生殖

既然Lsp2受氨基酸营养和mTORC1调控，它是否也参与寿命调控？研究团队构建了Lsp2突变体和CRISPR敲除果蝇。在含不同酵母浓度（实验室果蝇的主要蛋白质来源）的食物中，Lsp2突变体在所有测试食物条件下均表现出寿命延长。雌蝇在1%、5%、10%、20%的酵母食物中，中位寿命分别增加14%、18%、28%和17%。相反，过表达Lsp2则缩短寿命，雌蝇在上述食物条件下的中位寿命分别减少37%、20%、20%和4%。这些结果表明，Lsp2突变体能够很好地耐受高蛋白水平（10%和20%）对寿命的负面影响；而在蛋白质限制（1%）条件下，过表达Lsp2导致的寿命缩短最为显著。这些结果暗示，Lsp2促进了一个高耗能的细胞过程。

值得指出的是，Lsp2突变体并未表现出常见的“延寿代价”。它们对饥饿和氧化应激的抵抗力正常；在10日龄和30日龄两个时间点，其产卵量、攀爬能力、自发运动能力以及细菌感染后的存活率均与对照无显著差异。连续30天监测产卵量，也未发现突变体繁殖力下降。不过，在饥饿后重新喂食蛋白食物时，突变体产卵启动节奏稍慢，但总体繁殖力并未受到影响。

4E-BP调控的TOP mRNA翻译是Lsp2突变体延寿的关键

Lsp2如何调控衰老？研究团队将目光投向翻译调控。Lsp2缺失升高了eIF2α磷酸化水平，降低了全局蛋白合成；过表达则呈现相反效应。使用不同剂量的翻译抑制剂环己酰亚胺（CHX）处理果蝇，结果表明，Lsp2突变体中较低的翻译速率可能已接近长寿所需的最优区间。研究团队进一步开展了翻译组分析。多聚核糖体图谱分析显示，Lsp2突变体中40S小亚基减少、60S大亚基增加，提示核糖体组装可能失衡。mRNA翻译效率分析发现，Lsp2缺失导致66个mRNA翻译效率显著下降（仅6个上升），其中48个为胞质核糖体蛋白（RP）mRNA。总体来看，几乎所有RP mRNA都倾向于被抑制，而线粒体核糖体蛋白(mRP) mRNA不受影响。尽管翻译效率下降，蛋白质组分析却未检测到RP总丰度发生显著变化，推测RP通常可能过量合成但其最终水平进一步受到蛋白质质量控制通路调节。这样，减少RP翻译可节省细胞能量，却不必然损害机体生理功能。

TOP mRNA主要编码RP。此前的研究发现，在哺乳动物培养细胞中，其翻译受4E-BP抑制。果蝇基因组仅编码一个4E-BP。遗传分析发现，4E-BP缺失完全挽救了Lsp2突变导致的RP mRNA翻译效率下降。同时，Lsp2突变带来的寿命延长在4E-BP缺失背景下基本消失。这表明，4E-BP是Lsp2调控RP翻译和寿命的核心执行者。作者进一步梳理了全局蛋白合成与TOP mRNA翻译对寿命上的贡献：Lsp2缺失引起的全局蛋白合成下降在4E-BP缺失背景下依然存在；且4E-BP缺失本身对全局蛋白合成也没有影响。该研究因此提出，依赖4E-BP的RP/TOP mRNA翻译过程是Lsp2缺失导致寿命延长的主要原因。

mTORC1下游的4E-BP分支：一个强效的寿命干预靶点

Lsp2如何影响4E-BP？研究发现，过表达Lsp2可增加4E-BP磷酸化和S6蛋白磷酸化，而缺失Lsp2则降低两者，表明Lsp2促进mTORC1活性。进一步的遗传分析显示Lsp2可能作用于GATOR2或更上游，反馈增强mTORC1信号活性。有趣的是，Lsp2缺失和雷帕霉素处理对mTORC1下游过程产生了不同程度的影响：雷帕霉素主要抑制S6K活性，而不抑制4E-BP磷酸化；缺失Lsp2同时降低S6K和4E-BP活性但对4E-BP的影响更为显著。作者进一步直接比较了两者对果蝇寿命的影响。结果显示，200 μM雷帕霉素处理可延长对照果蝇寿命，却缩短 Lsp2 突变体的寿命（图1A）；剂量反应中，对照需要 50–100 μM才能延寿，而Lsp2突变体在1 μM即达到最大延寿效果，更高剂量对其寿命则无额外益处。这提示，4E-BP的下游过程作为雷帕霉素不敏感的mTORC1功能，是此前被忽视的关键延寿干预点。

图1 | 4E-BP调控TOP mRNA翻译可能是一种进化创新

TOP motif与4E-BP在进化上共同出现

由于此前果蝇中尚无TOP基因相关研究，作者还系统预测并分析了果蝇的TOP mRNA。利用公共CAGE-seq数据，他们预测出136个TOP基因，其中包括82个RP基因和13个翻译因子基因，表明几乎所有的果蝇RP mRNA（果蝇基因组共有94个RP基因）在其5ʹ端均含有TOP motif。对RP基因的跨物种比较显示，TOP motif与4E-BP在果蝇和脊椎动物中均存在，而酵母、线虫和植物则同时缺失二者（图1B）。这提示果蝇可能在进化中同时获得了TOP motif和4E-BP，从而具备了通过翻译调控控制生长的能力。最后，作者通过构建转基因果蝇证明，果蝇TOP motif确实具有增强翻译的功能。

总结：营养生理研究为寿命调控提供新视角

综上，该研究将机体水平的氨基酸营养感知、翻译选择性与动物寿命直接联系起来（图1C）。通过剖析mTORC1调控的蛋白质翻译过程，该研究揭示，不同分支可能对寿命产生不同影响：4E-BP依赖的RP/TOP mRNA翻译是强效寿命调节器，而S6K相关的全局翻译亦有贡献。Lsp2作为由EAA诱导产生的脂肪因子，在资源充足时生理性放大mTORC1输出，加速衰老；关闭这一翻译增强机制，可在保持mTORC1营养感知通路完整性的同时带来显著健康益处。尽管脊椎动物没有Lsp2的直系同源物，但仍可能存在功能类似的翻译调节因子。未来，发现选择性调控4E-BP–TOP mRNA翻译的药物，有望为衰老干预提供独立于雷帕霉素及其类似物的新路径。

最后，本研究表明，果蝇是研究营养生理与翻译调控的理想模型：一方面，果蝇易于进行饮食干预实验；另一方面，其RP基因已获得具有翻译调控功能的TOP motif。因此，与哺乳动物相比，果蝇虽结构简单，但对于在机体水平上研究营养信号激活的翻译调控而言，又足够复杂。

该研究由湖南师范大学翟宗昭团队、湖南大学王奕蓉团队和中国科学院上海营养与健康研究所陆炯明团队等合作完成，翟宗昭、王奕蓉和陆炯明为共同通讯作者，湖南师范大学博士后王骏博士和湖南大学博士生蔡子欣同学为该工作共同第一作者，湖南师范大学为第一完成单位。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11029-x

制版人： 十一

参考文献

1.Fontana, L. and L. Partridge, Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans.Cell, 2015. 161(1): p. 106-118.

2.Liu, G.Y. and D.M. Sabatini, mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease.Nat Rev Mol Cell Biol, 2020. 21(4): p. 183-203.

3.Mannick, J.B. and D.W. Lamming, Targeting the biology of aging with mTOR inhibitors.Nat Aging,2023. 3(6): p. 642-660.

4.Meyuhas, O. and T. Kahan, The race to decipher the top secrets of TOP mRNAs.Biochim Biophys Acta, 2015. 1849(7): p. 801-11.

5.Thoreen, C.C., et al., A unifying model for mTORC1-mediated regulation of mRNA translation.Nature, 2012. 485(7396): p. 109-13.

6. Grandison, R.C., M.D. Piper, and L. Partridge, Amino-acid imbalance explains extension of lifespan by dietary restriction in Drosophila.Nature, 2009. 462(7276): p. 1061-4.

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