【JACS】加州大学：室温下无催化反电子需求杂Diels–Alder反应合成螺缩酮

导读

近日，美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk与Patrick G. Harra表明乙烯基邻三羰基中的烯酮（α,β-不饱和酮）组分可与α-亚甲基呋喃、吡喃和氧杂环庚烷发生无催化反电子需求杂Diels–Alder反应。在环境温度下、使用化学计量反应物，且无需路易斯酸添加剂或催化剂，即可直接、非对映选择性地构建5,6-、6,6-和7,6-螺缩酮亚结构，这一反应模式此前未被认识。相关研究发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.6c09678）。

成果

背景调研：螺缩酮结构单元在合成天然产物聚酮中尤为突出。合成螺缩酮的方法（Figure 1A）包括一系列质子酸和路易斯酸催化的分子内缩酮化与缩酮交换反应方案。过渡金属催化的炔基二醇串联氢烷氧基化也能生成螺缩酮，α-醚基次甲基氢的氧化亦然。其中，亚烷基环醚与不饱和羰基化合物之间的[4+2]环加成这类反电子需求杂Diels–Alder（IED-HDA）反应可实现高区域选择性和立体选择性。当使用烯酮衍生物作为二烯组分时，需要路易斯酸催化剂、过渡金属催化剂或高温来促进螺缩酮形成。参与反应的底物通常需要带有阻断异构化的取代基（Figure 1B），才能实现高效反应。

（Figure 1，图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

杂树状二烯4中的羰基具有明显的亲电性，且容易水合（Scheme 1）。在室温下于CH₂Cl₂中混合时，反应自发进行。将乙烯基邻三羰基试剂2a的水合物干燥并用1.1当量的烯醇醚1c处理时，以良好产率得到螺环加成产物3c的单一非对映异构体。这代表了一种在极其温和条件下生成复杂螺缩酮片段的新颖选择性方法，该方法甚至能耐受最敏感的烯醇醚反应物。在此，作者探索该环加成的底物范围，通过计算探究其机理，并展示其反应产物的用途。

（Scheme 1，图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

结果与讨论：如Figure 2所示，敏感的单取代或多取代亚甲基四氢呋喃（1a–m）在室温下与2a反应，以中等至优异产率得到螺缩酮产物。甚至亚甲基二氢异苯并呋喃也能高效反应，生成螺环3j。亚烷基苯并二氢呋喃类足够不稳定，以至于催化量乙酸可原位生成异苯并呋喃的质子转移异构体，而这些异构体作为二烯组分与烯酮发生Diels–Alder反应。5-丁基-2-亚甲基四氢吡喃1q与2a反应，以31%产率得到环加成产物3q，但主要产物为烯反应加合物5q。2-亚甲基四氢吡喃（1p）也观察到相同结果，其中烯反应产物5p为主要产物，与环加成产物3p的比例为1.6:1。对于5、6和7元环亲核试剂系列1a–q，仅吡喃表现出这种行为—且该情况下产物比例取决于溶剂。在CH₂Cl₂中烯反应产物占优，在THF中环加成产物更有利，而在甲苯中无选择性。

（Figure 2，图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

计算研究：作者采用密度泛函理论计算，在CH₂Cl₂溶剂化条件下探究烯醇醚1i、1o和1q竞争性杂Diels–Alder（HDA）与羰基-烯路径的机理（Figure 3）。IED-HDA路径和羰基-烯路径均涉及两性离子过渡态结构。对于五元和七元烯醇醚1i和1o的反应，生成IED-HDA产物与羰基-烯产物的决速步能量差为1.6–4.3 kcal mol⁻¹，这与这些反应仅观察到IED-HDA产物的结果一致。对于六元烯醇醚1q，该差值降至0.4 kcal mol⁻¹，这与实验观察到同时生成IED-HDA和羰基-烯产物的结果一致。生成羰基-烯产物的决速过渡态比生成IED-HDA产物的决速过渡态极性更强，这与在CH₂Cl₂中比在THF中生成更多羰基-烯产物的结果一致。

（Figure 3，图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

其他底物范围：为探究邻近取代对立体化学选择性和路径选择性的影响，并预见其在更复杂体系中的适用范围，作者对反应对象1i/q和2进行了逐步甲基化。1i的C-3顺式甲基类似物（1r，Table 1）高效发生环加成生成3r，且非对映选择性提高（>20:1 d.r.）。吡喃基底物1s也观察到立体选择性增强。值得注意的是，在此情况下甲基化导致路径选择性反转。环加成产物3s优先于羰基-烯产物5s生成（87:13）。转向三羰基组分，将酯取代基由叔丁基改为甲基（即2b）对IED-HDA反应活性/选择性没有可测量的影响。另一方面，将2a中任一乙烯基氢用甲基取代，完全抑制了环加成反应活性。将同系物2c或2d与烯醇醚1c混合，分别以高产率得到烯反应产物5c和5d。总之，数据表明2a及其酯类似物可与一系列亚烷基环醚发生非对映选择性环加成，而即使对乙烯基进行适度扰动，也会将反应性完全转向羰基-烯加合物。

（Table 1，图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

环加成产物的转化与应用：2中的α-酮酸酯片段在增强其烯酮组分的杂二烯反应性的同时，也促进了环加成产物的官能团化。可实现众多转化，并可用于合成。酮基仍具反应性，容易接受亲核试剂。例如，3c中的含氧烯酮可与烷基亲核试剂和氢化物发生选择性1,2-加成（Scheme 2），即使在通常有利于共轭加成的条件下亦然。3u中的酮酸酯可用LiAlH₄洁净还原为二醇7，而该二醇可被NaIO₄高效裂解为醛8。可以设想多种进一步衍生化烯醛8的方式。这为获取一系列新的7,5-螺缩酮环系提供了便利途径。3u中的酯也可皂化，原位生成的酮酸是稳定的。α-酮酸是参与多种脱羧酰化反应的关键中间体。

（Scheme 2，图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

为证明无催化IED-HDA在复杂分子合成中的实用性，作者选择了一个可比较相关策略的体系。使用2a/b的无催化IED-HDA反应条件温和，且与敏感亚甲基四氢呋喃兼容，使得更直接地获取15型结构成为可能（Scheme 3）。ZnBr₂促进丁基化硅氧基呋喃16与 3-三甲基硅基丙炔醛17的Mukaiyama羟醛加成，得到丁烯酸内酯18。对仲醇进行硅烷化，对烯酸酯进行共轭还原，并对内酯进行Petasis亚甲基化，得到烯醇醚1h。将该物质与等当量2b在室温下于 CH₂Cl₂中混合，可高效得到环加成产物3h。1h中的5,5′-偕二取代使得该烯烃的非对映异位面与本研究中其他底物相比，空间区分度更低。尽管如此，目标螺环仍可从市售原料经六步获得此外，烯烃和α-酮酸酯基团为吡喃官能团化和侧链延伸提供了众多选择。

（Scheme 3，图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

总结

总而言之，作者已经发现了一种无催化反电子需求杂Diels–Alder反应，能够在极其温和的条件下实现螺缩酮的非对映选择性合成。该反应揭示了杂树状二烯2此前未被认识的反应性，甚至能与最敏感的烯醇醚底物兼容。DFT计算表明，IED-HDA环加成的机理是高度异步的协同过程，具有相当程度的两性离子过渡态。竞争的羰基-烯路径经由涉及两性离子中间体的分步机理进行，这些中间体发生质子转移的能垒非常低。这些路径之间存在微小的能量差异，并受底物结构和过渡态极性的调控。研究中的螺缩酮环加成产物带有可通过多种有用方式加以操控的官能团，为复杂分子合成中具有潜在价值的结构单元提供了获取途径。

论文信息

Spiroketal Synthesis Via Uncatalyzed Inverse Electron-Demand Hetero-Diels-Alder Reactions at Ambient Temperature

Emma J. Greene; Matthew C. Raeside; Marcelo A. Mazariego; Andy Y. Song; K. N. Houk* ; Patrick G. Harran*

J. Am. Chem. Soc.2026https://doi.org/10.1021/jacs.6c09678

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