上海
胰腺导管腺癌具有高度侵袭性，转移是导致患者不良预后的重要原因。作为胰腺癌中的经典抑癌因子及TGF-β信号通路的关键介质，SMAD4的缺失或失活长期受到广泛关注。然而，在仍保留SMAD4的胰腺癌中，肿瘤细胞如何利用这一信号节点启动促侵袭和转移程序，仍有待深入阐明。尤其是，蛋白质翻译后修饰能否在不改变SMAD4基因状态的情况下，重新塑造其转录调控功能，是值得探索的重要问题。
近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺病中心吴河水、周颖珂团队在Cancer Research发表题为PRMT1-Mediated Arginine Methylation Redirects SMAD4 Signaling to Promote Metastasis in Pancreatic Cancer的研究论文。该研究揭示，蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT1通过修饰SMAD4，改变其信号复合体组装及染色质调控方式，将SMAD4的转录输出导向促转移程序，为理解胰腺癌中SMAD4功能的情境依赖性提供了新的机制解释。
研究首先围绕PRMT1与SMAD4之间的功能联系展开。通过遗传学干预及功能实验，研究者发现，PRMT1促进胰腺癌恶性表型的作用具有SMAD4依赖性。尽管SMAD4缺失本身可产生促肿瘤效应，但在所研究的模型中，缺失SMAD4会削弱PRMT1进一步驱动的恶性表型。这提示，保留的SMAD4可以成为PRMT1促癌作用的重要执行环节，其生物学作用需要结合具体的分子背景加以理解。
在分子机制层面，研究者发现，PRMT1可直接催化SMAD4第272位精氨酸（R272）的不对称二甲基化。这一修饰增强SMAD4与SMAD2/3的结合及其在细胞核内的累积，为下游转录调控提供基础。针对R272位点的突变实验进一步支持，该位点是连接PRMT1酶活性与SMAD4促转移功能的关键环节。
进一步研究表明，R272甲基化的作用并不止于增强信号复合体组装，还涉及SMAD4对下游转录程序的选择。甲基化修饰促进SMAD4与BRG1、CTCF相关染色质调控机制的耦联，增强上皮—间质转化（EMT）相关基因的转录输出，进而促进胰腺癌细胞侵袭及肝转移相关表型。由此，研究建立了从非组蛋白精氨酸甲基化、信号复合体组装到染色质调控和转移表型的机制联系，揭示了SMAD4在特定分子背景下参与促转移程序的调控基础。
基于上述发现，研究者进一步探索了这一调控轴的干预价值。在临床前模型中，抑制PRMT相关活性并联合靶向BRG1的降解策略，能够抑制转移相关表型，为后续开展基于SMAD4状态及相关通路活性的分层研究提供依据。相关结果仍属于临床前证据，其治疗窗口、适用人群及临床有效性尚需进一步验证。
这项研究表明，理解SMAD4在胰腺癌中的作用，除了关注其是否发生缺失或突变，还需要关注其翻译后修饰状态及所参与的转录调控复合体。PRMT1介导的R272甲基化为SMAD4的功能重定向提供了具体的分子机制，也提示，在SMAD4保留的胰腺癌中，阻断其异常促转移输出，可能成为值得进一步探索的干预方向。
刘逸舟博士、梁雪怡博士及魏若征副教授为论文共同第一作者，周颖珂副教授、吴河水教授为共同通讯作者。
原文链接： https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-26-0923/788347/PRMT1-Mediated-Arginine-Methylation-Redirects?redirectedFrom=fulltext
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