最有希望治愈乙肝的基因疗法已进入人体试验：不切DNA就能关闭病毒“开关”

本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。

乙肝是种顽固且极难被消灭的病毒。自美国科学家巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）识别出乙肝表面抗原以来，人类与该病毒已经较量了整整 60 年。

截至 2025 年，全球的慢性乙肝病毒感染者多达 2.5 亿人。在中国，乙型病毒性肝炎被归为乙类传染病，约 7,500 万人是乙肝携带者，全国八成以上的原发性肝癌病例背后都有它的影子。

事实上，现有的乙肝疗法从未真正治愈过这种病毒：作为一线用药的核苷类似物压得住病毒复制，压不住藏在肝细胞核里的病毒 DNA；另一种主流药物是能激活免疫的干扰素，副作用大且应答有限。

仅有 3%~5% 的患者能够实现“功能性治愈”（乙肝表面抗原持续转阴、停药后不反弹），绝大多数病人需要终身服药。

最近，随着一类新疗法问世，难以根除乙肝的僵局正在迎来转机。9 月 21 日，美国波士顿生物技术公司 nChroma Bio 联合意大利米兰圣拉斐尔特莱松基因治疗研究所（SR-Tiget）与国家分子遗传学研究所（INGM），在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）发表论文，公开了一款候选基因疗法的完整临床前证据，代号 CRMA-1001。

CRMA-1001 是一种表观遗传学疗法，它不切割 DNA，也不改写基因序列，而是通过添加化学甲基标签给病毒 DNA “上锁”，迫使基因关闭表达。动物实验显示，多剂给药后，两项关键病毒指标同时归零的比例达到 90%，效果至少持续 6 个月。

图 | 无需切割 DNA 的表观基因沉默技术（来源：nChroma）

两种 DNA 让乙肝病毒成了“打不死的小强”

乙肝病毒（HBV）能与人类共存如此长的时间，根本原因在于它把自己藏得够深、够牢固。

病毒进入肝细胞后，会将自身部分双链的环形 DNA 修补成共价闭合环状 DNA（cccDNA），再像档案一样储存在细胞核里。这份“档案”不参与细胞分裂，也不主动复制，却是所有病毒蛋白和新病毒颗粒的转录模板。只要它还在，病毒随时都会死灰复燃。

更棘手的是，病毒 DNA 片段还会随机插入宿主染色体形成整合型 DNA，即便 cccDNA 被清除，这些插入片段依然能持续产出乙肝表面抗原，让人体的抗病毒免疫始终处于压制状态。

此前的主流疗法是使用核苷类似物，它仅能阻断病毒复制过程的逆转录环节，无法阻止这两种 DNA 的转录。近年来，科学家陆续开发出小干扰 RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）药物，它们虽能在转录后降解病毒 RNA，但只能靠持续用药控制病毒，停药往往就反弹。

为解决这一问题，nChroma 决定从他们最擅长的领域入手。该公司由 Chroma Medicine 和 Nvelop Therapeutics 在 2024 年 12 月合并而成，前者专注于表观遗传编辑效应蛋白，后者聚焦开发非病毒载体递送系统。CRMA-1001 是 nChroma 的首个临床候选药物，将通过实战验证这套技术组合的可行性。

在这项最新发表的研究之前，Chroma Medicine 联合创始人、SR-Tiget 表观遗传学家安杰洛·隆巴多（Angelo Lombardo）曾率先为此类疗法走向临床提供了关键证据。2024 年，他带领团队在《自然》（Nature）发表研究，首次证明基于锌指蛋白路径（能识别特定 DNA 序列的小型蛋白）的表观遗传编辑器在小鼠体内单次给药后，沉默效果可持续近一年，为此类疗法走向临床提供了关键证据。

“打完就走”的分子机制

CRMA-1001 的核心是一段信使 RNA（mRNA）加一条向导 RNA（gRNA），二者共同封装在脂质纳米颗粒（LNP）中，经静脉注射送入肝脏。

mRNA 在肝细胞中翻译出一个融合蛋白。其中，dCas9（一种经改造后失去切割能力、仅保留定位功能的蛋白）负责寻址，KRAB 结构域临时压制转录，甲基转移酶结构域则在病毒 DNA 上留下持久的甲基标签，使其转为沉默状态。

gRNA 负责锁定乙肝病毒基因组一处高度保守的位点，让整套系统精准定位在病毒 DNA 上而不误伤人类基因。

图 | CRMA-1001 的作用机制示意。（来源：nChroma）

这套设计最巧妙的一点是“打完就走”。给药后 24 小时，融合蛋白浓度达到峰值；一周内 ，mRNA、gRNA、蛋白就会被全部清除。在表观遗传维持机制的作用下，它们留下的甲基标签则会不断复制。灵长类动物体内的长期追踪显示，单次给药后，沉默效果可稳定维持超过 2 年。

研究人员还通过小鼠实验证实，在最高剂量下，动物血液中 90% 的乙肝表面抗原和乙肝病毒 DNA 均降至无法检测的水平，效果持续到给药后 6 个月仍未反弹。与一线用药恩替卡韦联用时，两者在压制病毒 DNA 方面呈现叠加效应。

安全性上，食蟹猴每月接受一剂、连打三次后，唯一观察到的不良反应是最高剂量组（2 mg/kg）的转氨酶水平短暂升高，停药 4 周内即可恢复正常，无临床症状或组织病理学异常。药物主要送入了肝脏和脾脏，睾丸和卵巢的生殖细胞中均未检出相关成分。

为进一步验证该疗法的精准度，研究者在三种人原代细胞（肝细胞、脾内皮细胞、肾上腺皮质细胞）和 9 位不同种族、性别的供体身上分别开展全转录组测序和全基因组甲基化测序筛查，并借助算法预测潜在脱靶位点。

结果显示，没有任何人类基因同时出现异常甲基化和相关表达变化。甲基标签只在 gRNA 结合位点周围的极小范围内扩散，不引发染色体重排，也不存在切出新病毒变体的潜在风险。

不过，考虑到任何非人灵长类动物都无法自然感染乙肝病毒，目前尚不明确该疗法在患者体内的转化效率。甲基化沉默在人体内到底可以维持多久、是否真的能实现“一次给药、终身有效”，目前也只有替代靶点的间接证据。

至于脂质纳米颗粒的免疫原性、重复给药后会否产生中和抗体，以及是否需要与现有核苷类似物长期联用，要解答这些问题，必须依赖人体临床试验的结果。

2025 年 12 月，CRMA-1001 的 1/2 期临床试验已在中国香港获批，2026 年 1 月完成首位患者给药，目前正处于剂量爬坡阶段，早期临床数据尚未披露。该试验后续相继获得新西兰和英国的临床批件。

nChroma 计划在 2026 年内陆续释出乙肝表面抗原和乙肝病毒 DNA 水平的临床改善数据。若结论支持功能性治愈的趋势，后续将进入更大规模的 2b/3 期试验。但这距离跨越监管审批的门槛，还有数年时间。

在生命源头消灭病毒

截至目前，除了 nChroma，还有两家公司试图借助表观遗传编辑策略对抗乙肝，具体技术路线略有不同。

美国杜克大学（Duke University）孵化的 Tune Therapeutics 是最早进入临床的一家，其候选药物 TUNE-401 于 2024 年 11 月在新西兰获得临床试验批件，2026 年 5 月公布数据，在慢性乙肝患者中具有较强的抗病毒活性。Tune 同样使用 dCas9 加甲基化模块的策略，但在 gRNA 靶点、递送配方与剂量方案等细节上与 nChroma 存在差异。

总部位于上海的生物医药公司 Epigenic Therapeutics，其候选药物 EPI-003 于 2024 年 11 月在新西兰获批进入临床。公司自研技术平台 EPIREG 同时利用 DNA 甲基化和组蛋白修饰实现基因沉默。配套的 LNP 递送平台 EpiTax 号称将触及肝脏以外的器官，为管线扩展留出发展空间。

事实上，在表观遗传编辑研究早期，锌指蛋白是通用路径。如今，三家公司却在商业管线中转而使用基于 CRISPR 的 dCas9 系统，主要原因在于，锌指蛋白需要为针对每个 DNA 靶点重新设计蛋白结构，工程改造周期长、复用性差；dCas9 系统仅需更换一段向导 RNA 就能实现重定位，在可编程性和迭代速度上远超前者。

这一领域正从学术验证快速走向产业竞争，未来 2~3 年的临床数据将决定谁能拿到第一款获批上市的表观遗传疗法。

回顾历史，曾被视为“无药可救”、最终却开发出特效药的传染病并不少。丙型肝炎曾是没有疫苗、只能用干扰素勉强控制的顽疾，2013 年，吉利德的索非布韦（Sofosbuvir）问世后，它变成了一种能够根治的病。

人类免疫缺陷病毒（HIV）也曾被视为不治之症，但鸡尾酒疗法把它变成了慢性病，长效注射剂又进一步降低了服药负担。脊髓性肌萎缩症（SMA）曾是婴幼儿的头号遗传性杀手，反义寡核苷酸和基因替代疗法让患儿有了长期存活的机会。

我们对疾病与药物的理解不断深入至最底层，而这项新研究意味着，医学界首次试图在不修改 DNA 序列的前提下，直接关闭病毒基因的表达。如果今年晚些时候的临床数据足够积极，乙肝或将迎来治愈的曙光。

参考内容：

https://www.nature.com/articles/d41586-026-02981-9

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01802-8

运营/排版：何晨龙

注：封面/首图由 AI 辅助生成

本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。