Science丨裸盖菇素通过激活外周5-HT2A受体保护轴突线粒体运输，预防化疗诱导的周围神经病变

撰文 | 格格

化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是铂类或紫杉类化疗的常见严重并发症，表现为疼痛、麻木和冷觉过敏，常迫使化疗减量或中断，但至今无任何获批的预防策略【1-4】。其机制涉及感觉神经损伤、线粒体功能障碍和皮肤神经末梢丢失【5，6】。 裸盖菇素虽 因其神经可塑性调节作用而受到关注，但其能否通过外周 5HT2A 受体在化疗前预防性给药以阻断 CIPN 、以及线粒体运输的维持是否为关键下游事件，均尚不清楚；此外，现有临床前模型多仅使用一至两个化疗周期，难以模拟临床反复给药的真实场景，亟需在多周期长期模型中加以验证。

近日 ， 来自 美国 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 的Moran Amit和Patrick M. Dougherty研究团队 合作 在 Science 杂志发表题为 Psilocybin prevents chemotherapy-induced peripheral neuropathy through mitochondrial trafficking preservation 的研究论文 ， 该研究旨在探究 裸盖菇素能否 预防化疗诱导的周围神经病变及其作用机制，并发现裸盖菇素通过激活外周感觉神经元上的5-HT2A受体，经TrkB-Akt-MAP2-KIF5B通路保存轴突线粒体运输和分布，从而维持皮肤神经末梢和触觉敏感度，同时还能保护内侧前额叶皮质突触功能，为CIPN这一尚无有效预防策略的常见化疗毒性提供了首类候选药物。

首先，研究人员为了明确裸盖菇素能否预防化疗诱导的周围神经病变（ CIPN ）及其受体机制，在铂类和紫杉类化疗小鼠模型中进行了系统评估。他们发现两次预防性给药即可完全阻止机械超敏反应的发生，且该保护效应在多达六个化疗周期中持续存在，同时不影响抗肿瘤疗效。通过使用 5-HT2A 特异性拮抗剂（酮色林、沃林色林）和非致幻性 5-HT2A 激动剂 TBG ，他们证明裸盖菇素的神经保护由外周感觉神经元上的 5-HT2A 受体介导且独立于致幻活性。值得注意的是，裸盖菇素并未抑制化疗引起的 DRG 神经元过度兴奋或脊髓背角 c-Fos 激活，提示其并非通过阻断外周痛觉敏化发挥作用。

接着，研究人员探究裸盖菇素对感觉功能和神经结构的影响。他们发现裸盖菇素显著改善了化疗引起的触觉减退，且该效应依赖于外周（而非中枢） 5-HT2A 信号。组织学上，裸盖菇素有效保留了表皮内神经纤维密度，并在人源诱导感觉神经元中确认了其 5-HT2A 依赖性的神经突长度和分枝复杂度保护作用。转录组分析显示，裸盖菇素预处理将 DRG 的转录谱从神经损伤和凋亡相关通路转向神经前体细胞增殖和促存活方向，表明其激活了内源性神经保护程序。

进一步，研究人员从线粒体层面揭示了分子机制。裸盖菇素增加了神经元中线粒体丰度，并防止了化疗引起的轴突线粒体与微管共定位减少。分区 ATP 测量显示，化疗特异性耗竭了神经突中的 ATP ，而裸盖菇素预处理则保存了神经突能量水平。活细胞成像和电镜分析证实，裸盖菇素保存了轴突线粒体的数量、嵴结构完整性以及线粒体沿神经突的定向运输速度和分布。在人新鲜外周神经组织中，裸盖菇素同样显著逆转了化疗引起的线粒体运动障碍，证实该机制在人类中的保守性。

最后，研究人员明确了介导线粒体保护的上游信号通路。他们发现裸盖菇素及其活性代谢产物通过激活TrkB-Akt-PAK5-MAP2信号轴并增加前向线粒体运动蛋白KIF5B的磷酸化，重建了线粒体的前向运输。抑制TrkB可完全消除裸盖菇素在体内外的保护作用，且在Nav1.8+感觉神经元特异性线粒体报告小鼠中同样取消了其对线粒体丰度和分布的保护。人体 DRG 转录组学显示裸盖菇素处理组富集线粒体生物能量通路，皮肤活检多重免疫荧光进一步证实 5-HT2A 与线粒体标志物、神经元结构蛋白及 AKT-SNPH-KIF5B 信号轴在人类外周神经中的显著正相关，且该关联在 5-HT2C 中明显减弱，确证了5-HT2A-线粒体神经保护轴在人类中的保守性，为裸盖菇素作为CIPN首类预防药物的临床转化提供了机制基础。

图一 裸盖菇素通过激活外周 5-HT2A 受体保护轴突线粒体运输，预防化疗诱导的周围神经病变

总之，该研究发现裸盖菇素通过外周感觉神经元5-HT2A受体激活TrkB-Akt-PAK5-MAP2-KIF5B通路，保存轴突线粒体运输和局部能量供应，从而预防化疗诱导的周围神经病变，同时保护中枢皮质功能，为这一尚无有效预防策略的常见化疗毒性提供了首类候选药物。

https://doi.org/10.1126/science.aec6116

制版人： 十一

参考文献

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3. C. L. Loprinzi et al., Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline Update.J. Clin. Oncol.38, 3325 – 3348 (2020).

4. S. Hu, K. M. Huang, E. J. Adams, C. L. Loprinzi, M. B. Lustberg, Recent Developments of Novel Pharmacologic Therapeutics for Prevention of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy.Clin. Cancer Res.25, 6295–6301 (2019).

5. S. B. Park et al., Axonal degeneration in chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: clinical and experimental evidence.J. Neurol.Neurosurg. Psychiatry94, 962 – 972 (2023).

6. G. J. Bennett, T. Doyle, D. Salvemini, Mitotoxicity in distal symmetrical sensory peripheral neuropathies.Nat. Rev. Neurol. 10, 326 – 336 (2014).

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