AbMole 抑制剂篇丨 PF-07104091（Tagtociclib）：高选择性 CDK2 抑制剂，在肿瘤与细胞周期机制研究中的应用

PF-07104091（Tagtociclib，AbMole，M10871）是靶向细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）的高选择性小分子抑制剂。CDK2 与 Cyclin E1、Cyclin A 结合后驱动 G1/S 期转换与 S 期进程，是细胞周期引擎的核心组件。在高级别浆液性卵巢癌、三阴性乳腺癌等肿瘤中，CCNE1 基因扩增或 Cyclin E1 蛋白过表达导致 CDK2 持续性激活，造成复制应激与基因组不稳定，使 Cyclin E1-CDK2 轴成为解析细胞周期失控机制的关键节点。PF-07104091 对 CDK2/Cyclin E1 的 Ki 低至 1.16 nM，为阻断该通路提供了高品质工具。
分子层面，PF-07104091（CAS No.：2460249-19-6）竞争性占据 CDK2 的 ATP 结合口袋，对 CDK2/Cyclin E1 的抑制活性显著高于其他细胞周期激酶：对 CDK1/Cyclin A2、CDK9、CDK4/Cyclin D2、CDK6/Cyclin D3 的 Ki 分别为 110、117、238、465 nM，对 GSK3β 的 Ki 为 537.81 nM。CDK2 被抑制后，Rb 蛋白磷酸化水平下降，E2F 依赖的 S 期基因转录受阻，Cyclin E1 高表达的细胞发生 G1/S 阻滞并累积复制应激。需要注意的是，有研究表明持续抑制 CDK2 可诱导 Cyclin E1 蛋白代偿性上调，且 CDK1 可部分代偿 CDK2 功能。
PF-07104091（Tagtociclib，AbMole，M10871）在 CCNE1 扩增的卵巢癌 OVCAR3、OVCAR4 细胞中可剂量依赖性抑制细胞增殖并降低 p-Rb 水平；此外，PF-07104091还可以作为CDK2的抑制剂使用。例如，有研究发现WEE1 抑制剂 Azenosertib（ZN-c3） 对 Cyclin E1 高表达细胞的杀伤可能依赖 CDK2 激酶活性，因此实验人员联合使用 PF-07104091 和Azenosertib ，结果显示PF-07104091（Tagtociclib）可拮抗 Azenosertib 诱导的生长抑制与细胞周期标志物改变，从而证实了之前的假设。
PF-07104091（CAS No.：2460249-19-6）的体内研究主要围绕 CCNE1 扩增的异种移植瘤模型展开。在 Cyclin E1 高表达的卵巢癌皮下异种移植模型中，小鼠口服 PF-07104091 可抑制肿瘤生长、驱使肿瘤进入生长停滞状态，并伴随瘤内 p-Rb 水平下降与 Cyclin E1 蛋白累积，与体外药效学特征一致。PF-07104091（Tagtociclib）良好的口服暴露特征也使其适用于长期给药的细胞周期动力学研究。
综上，PF-07104091（Tagtociclib，AbMole，M10871）作为纳摩尔级效价、选择性强的 CDK2 抑制剂，为解析 Cyclin E1-CDK2 轴在 G1/S 转换、复制应激与合成致死网络中的功能提供了研究工具。它既可用于细胞增殖或者分裂对 Cyclin E1 依赖性的体外验证，也适配 CCNE1 扩增异种移植模型的体内抑瘤研究，更是细胞周期与基因组稳定性研究领域的重要工具化合物。
* 本文所述均为科研试剂，仅供科学研究参考

参考文献
[1] Behenna D C, et al. CDK2 inhibitors. WO2020157652A2, 2020.
[2] Kim D, et al. Cyclin E1/CDK2 activation defines a key vulnerability to WEE1 kinase inhibition in gynecological cancers. npj Precision Oncology, 2025, 9: 3.
[3] Etemadmoghadam D, et al. Resistance to CDK2 inhibitors is associated with selection of polyploid cells in CCNE1-amplified ovarian cancer. Clinical Cancer Research, 2013, 19(21): 5960-5971.
[4] Hwang H C, Clurman B E. Cyclin E in normal and neoplastic cell cycles. Oncogene, 2005, 24(17): 2776-2786.
[5] Tadesse S, et al. Cyclin-dependent kinase 2 inhibitors in cancer therapy: an update. Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62(9): 4233-4251.
细胞实验参考
细胞系：Mouse B16-F10 melanoma cell line and human NRAS-mutant 1014 melanoma cell line
方法：Cell viability was assessed by Cell Titer Blue colorimetric assay; apoptotic caspase 3/7 activity was measured via homogeneous luminescent assay; cell cycle phase distribution was analyzed by propidium iodide staining flow cytometry; protein levels of cyclin A2, cyclin D1, cyclin E1, phosphorylated Rb (Ser807/Ser811) and cleaved caspase 3 were quantified by Western blotting
浓度：0.05, 0.1, 0.5, 1, 10 μM (for cell viability and apoptosis assays); 20 μM (for cell cycle analysis and Western blotting)
处理时间：48, 72, 144 h for cell viability and apoptosis detection; 24 h for cell cycle analysis and protein expression measurement
参考文献：Front Oncol. 2025;15:1609735
上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
动物实验参考
动物模型：Female C57BL/6 mice, 6–8 weeks old, B16-F10 melanoma subcutaneous xenograft model
配制：Dissolved in 5% DMSO, 40% PEG 300, 5% Tween 80 and 50% water for oral gavage
剂量：50 mg/kg
给药处理：Oral gavage, once daily for 5 days per week for 4 consecutive weeks, initiated when tumor diameter reached approximately 5 mm (tumor volume ~125 mm³); commonly co-administered with palbociclib (100 mg/kg) and/or SX-682 (1428 mg/kg in chow)
参考文献：Front Oncol. 2025;15:1609735
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