Cell Rep | 赵琳琳/陈志峰/James J. Chou团队揭示HLA-A胞质尾调控内吞与表面驻留新机制

主要组织相容性复合体I类分子（major histocompatibility complex class I，MHC-I）负责将细胞内来源的抗原肽呈递至细胞表面，并被CD8⁺ T细胞的T细胞受体（TCR）识别，是抗肿瘤免疫识别的重要基础。多种肿瘤中均存在MHC-I表面表达降低或缺失，可削弱T细胞识别并促进肿瘤免疫逃逸。既往研究发现，抗原加工与装载异常、转录抑制以及自噬或泛素化介导的蛋白降解等均可降低MHC-I的表面水平。然而，在进入后续胞内循环或降解途径之前，位于细胞膜上的MHC-I首先需要从质膜表面被内吞，而MHC-I分子自身是否存在调控这一过程的结构元件仍不清楚。

近日，同济大学医学院赵琳琳、陈志峰团队与中国科学院上海有机化学研究所James J. Chou团队合作，在Cell Reports发表题为 Membrane engagement by the HLA-A cytoplasmic tail regulates endocytosis and surface retention 的研究论文。研究以HLA-A*11:01为主要模型，发现HLA-A胞质尾C端360-365区域构成一个此前未被认识的膜响应调控模块，参与调节HLA-A的分子邻近状态及ARF6相关膜转运，从而促进HLA-A内吞并限制其在细胞表面的驻留。进一步利用来源于该区域的细胞穿透肽，可以延缓内源性HLA-I从细胞表面的丢失。

首先，研究者利用核磁共振、生化及细胞实验分析HLA-A胞质尾与膜环境之间的关系，发现其C端360-365区域能够与磷脂膜发生相互作用，而且这一作用不同于经典富碱性区域依赖负电磷脂的膜结合模式。进一步研究发现，膜环境能够促进以C363为重要组成部分的胞质尾局部关联；在全长HLA-A体系中，删除360-365区域或突变C363均可降低分子间的空间邻近程度，而跨膜区G310xxxG314序列同样参与这一过程。上述结果提示，胞质尾、跨膜区与膜环境可能共同塑造HLA-A在细胞膜上的分子组织状态。

进一步，研究者发现，删除360-365区域后，HLA-A的细胞表面水平显著增加，而转录水平并未发生相应变化，同时其蛋白周转明显减慢。通过对预先标记的细胞表面HLA-A进行动态追踪发现，与野生型相比，Δ360-365突变体从细胞表面丢失的速度明显降低。对该区域进行单氨基酸突变进一步显示，L360、C363和V365等残基对这一过程具有不同程度的贡献。上述结果表明，360-365区域并非一个被动的胞质尾末端序列，而是促进HLA-A内吞、限制其膜表面驻留的重要功能模块。

在机制上，研究者通过免疫共沉淀结合质谱分析鉴定到多种与HLA-A相关的膜转运蛋白，并进一步聚焦于此前已被报道参与MHC-I转运的小GTP酶ARF6。研究发现，删除360-365区域后，HLA-A与内源性ARF6的细胞内关联明显减弱，同时HLA-A对ARF6过表达的响应降低，ARF6与细胞膜的邻近程度也受到影响。这些结果提示，HLA-A胞质尾360-365区域参与其与ARF6相关膜转运体系的功能联系，从而调节HLA-A的表面动态。

最后，为了探索这一调控机制是否具有可干预性，研究者设计了包含HLA-A胞质尾360-365区域的细胞穿透肽。该多肽能够减缓HLA-A蛋白周转，并显著延缓Raji细胞表面内源性HLA-I的丢失、提高其稳态表面水平；类似作用在A549和PANC-1肿瘤细胞中也得到验证。将其中的C363突变后，多肽作用明显减弱。上述结果表明，HLA-A胞质尾中携带的膜转运调控信息能够通过外源肽的方式在trans条件下调节内源性HLA-I表面动态。

综上所述，该研究揭示了HLA-A调控自身膜转运的一个新的受体内在机制：HLA-A胞质尾C端360-365区域能够响应膜环境，并与跨膜区共同影响HLA-A的分子组织状态，进而参与ARF6相关膜转运，调控HLA-A从细胞表面的移除及其表面驻留时间。该研究提示，MHC-I的表面水平不仅取决于其合成、抗原装载及胞内降解，MHC-I分子自身的跨膜和胞质结构同样能够参与决定抗原呈递复合物在细胞表面的可利用性。进一步通过胞质尾来源多肽延长内源性HLA-I表面驻留，也为通过调控MHC-I膜转运、维持肿瘤细胞表面抗原呈递提供了新的研究思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117940

制版人：十一

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