用AI破解"僵尸细胞"密码：拉曼光谱助力衰老组织无创检测

随着年龄增长，人体内部分细胞会进入一种衰老状态，这些细胞停止分裂但不会死亡。这些衰老细胞可能引发癌症、组织退化和炎症性疾病等与年龄相关的疾病。

为了更好地诊断和治疗这些疾病，麻省理工学院的研究人员开发出一种无创检测衰老生物标志物的方法。该方法基于拉曼显微技术，能够在不损伤细胞的情况下揭示细胞的生化组成。

通过将拉曼显微技术与来自同一批细胞的单细胞分辨率基因表达数据相结合，研究人员成功识别出独特的"条形码"，可用于快速识别衰老细胞。这项研究目前在小鼠细胞中完成，但研究人员正着手将其应用于人体组织。

麻省理工学院研究科学家、该研究的资深作者之一江镇旺（Jeon Woong Kang）表示："可以想象，未来我们或许能开发出一种内窥镜，深入体内识别细胞衰老状态。"

这项研究是美国国立卫生研究院（NIH）"细胞衰老网络"计划的一部分，该计划旨在深入理解细胞衰老机制，以期开发出能够对抗衰老细胞组织损伤效应的疗法。

麻省理工学院激光生物医学研究中心（LBCR）主任、生物工程与机械工程教授彼得·苏（Peter So），以及麻省总医院（MGH）和哈佛医学院助理教授、布罗德研究所和拉根研究所副研究员舒健（Jian Shu），同为这篇发表于《自然·衰老》（Nature Aging）期刊论文的资深作者。论文主要作者包括麻省总医院和哈佛医学院讲师张科（Ke Zhang）、麻省总医院和哈佛医学院博士后陈星健（Xingjian Chen）、麻省总医院和哈佛医学院博士后弗朗切斯科·蒙蒂科洛（Francesco Monticolo），以及麻省理工学院博士后萨尔瓦托雷·索伦蒂诺（Salvatore Sorrentino）。

表征细胞衰老

细胞衰老通常由DNA损伤引发，导致细胞周期不可逆地停滞。这些细胞虽不死亡，但其形态、代谢过程和基因表达特征都会发生显著变化。

免疫系统负责清除这些"僵尸细胞"，但随着人体老化，这一清除过程效率会逐渐下降。当衰老细胞不断累积，可能导致皮肤松弛、肌肉无力，以及骨关节炎、2型糖尿病等慢性疾病。

细胞衰老同样具有有益作用，在胚胎发育和组织再生过程中发挥着关键功能。

苏教授表示："衰老不仅仅是一种病理状态。NIH细胞衰老网络计划的核心理念，是采用全面综合的方法来理解衰老机制并识别衰老细胞，因为它在众多正常生理状态和病理状态中都扮演着重要角色。"

科学家此前已识别出几种衰老生物标志物，包括参与细胞周期停滞的两种蛋白质p16和p21。然而，这些蛋白质只能通过最终会破坏细胞的检测手段来识别。

麻省理工学院的研究团队希望找到一种利用拉曼显微技术无创识别衰老细胞的方法。与消耗细胞进行分析的RNA测序不同，拉曼显微技术是一种非破坏性技术，通过向组织或细胞照射近红外光或可见光，揭示其化学成分。

在这项新研究中，研究人员将拉曼显微技术与空间RNA测序（一种揭示组织内基因活跃位置的技术）结合使用，以识别新的衰老标志物。通过结合这两种技术，他们能够生成一幅更全面的图景，展现衰老细胞的独特特征，包括基因表达水平、空间位置和其他生化信息。

舒健表示："我们的想法是观察许多不同特征来表征衰老。这正是我们希望结合单细胞基因表达和拉曼显微技术的原因，这样我们就能从两个互补的视角来表征细胞衰老。"

研究人员运用这两种分析方法，检测了2月龄小鼠和26月龄小鼠的皮肤和肺部组织。

在肺部和皮肤细胞中观察到的最显著变化之一，是老年细胞中脂质合成增加，同时伴随脂质的累积。这对细胞生理功能的具体影响，目前尚不清楚。

研究人员还发现了一些组织特异性的效应。在衰老的皮肤细胞中，他们发现与肌肉收缩以及胶原蛋白和细胞外基质重塑相关的细胞通路受到显著影响。而在老化的肺组织中，他们发现参与免疫激活和炎症反应的基因活性增强。

在未来的研究中，研究人员希望进一步探究这些变化在衰老细胞中所发挥的作用。

识别衰老细胞

基于这些数据，研究人员成功识别出与细胞衰老相关的拉曼峰组合。这些峰值代表特定的化学键，与某些脂质、蛋白质或其他分子的存在相关联。

索伦蒂诺表示："将最重要的拉曼特征与最重要的基因特征相结合，我们成功创建出一种条形码，能够帮助我们以更客观的方式识别衰老细胞。利用这种条形码，我们可以专注于这项研究中显现出的少数几个最具信息量的拉曼谱带。"利用这些谱带，或许可以仅通过检测拉曼光谱中的特定谱带来识别衰老细胞，这将有助于实现能够检测已衰老细胞的诊断技术。

为实现这一目标，研究人员目前正在开发速度更快的拉曼成像系统版本。目前，分析一个约一平方毫米大小的组织样本需要约30小时，但他们希望开发出一种能够从更大样本中快速筛选出所识别拉曼条形码的系统。

这项研究由美国国立卫生研究院和麻省总医院资助。

Q&A

Q1：什么是衰老细胞的"条形码"？它有什么用途？

A：这是研究人员通过结合拉曼显微技术和单细胞基因表达数据识别出的独特生化特征组合，可用于快速识别衰老细胞，未来有望帮助实现无创诊断相关疾病。

Q2：拉曼显微技术相比传统方法有什么优势？

A：拉曼显微技术是非破坏性检测方式，能够在不损伤或消耗细胞的情况下揭示其化学成分，而传统的RNA测序等方法会在分析过程中消耗掉细胞样本。

Q3：这项研究未来能应用到人体吗？

A：目前该研究是在小鼠细胞中完成的，研究人员正在努力将其适配应用于人体组织，未来可能开发出能深入体内识别细胞衰老状态的内窥镜设备。