上海
撰文|一只鱼
基因组稳定性的维持是生命体存活与健康的基础，其失调可导致罕见染色体不稳定疾病，表现为小头畸形、免疫缺陷及癌症易感性等。细胞通过DNA损伤应答网络监测并修复损伤，但这种经典的DNA修复机制在有丝分裂期会被关闭，使分裂中的染色体尤为脆弱。作为替代，TOPBP1-CIP2A复合物在有丝分裂中通过桥接断裂DNA末端维护基因组稳定，但其完整机制仍不清楚。
近日，来自哥本哈根大学的Andrew N. Blackford研究团队在Cell上发表题为DDIAS shields single-stranded DNA in mitosis and promotes vertebrate brain development的文章，鉴定了一种有丝分裂特异性DNA损伤应答蛋白DDIAS，DDIAS是TOPBP1-CIP2A复合物的磷酸化依赖性组分及效应因子，并证明DDIAS可保护单链DNA免受异常核酸酶加工，从而在有丝分裂期间维护染色体完整性，并且在人脑类器官和斑马鱼模型中证明DDIAS在限制DNA损伤以及神经发育方面发挥着关键且保守的作用。
研究人员从一个近亲婚配家庭中鉴定出两名男性患儿，他们表现为神经发育异常及其他病症，包括小头畸形、癫痫、全面性发育迟缓、智力残疾和运动功能障碍。全外显子组测序（WES）结果显示，DDIAS基因上存在一个可能的致病性无义变异，该变异在两名患者兄弟中为纯合状态，而其父母及未受累的姐妹为杂合携带者。患者来源细胞在DNA损伤诱导剂处理下呈现染色体畸变与微核显著增多，外源表达野生型DDIAS可挽救此表型，证实DDIAS失活是致病基础。进一步机制研究表明，DDIAS的C端保守基序通过磷酸化依赖的多价相互作用被TOPBP1招募至有丝分裂DNA损伤位点：CDK1直接磷酸化Ser993，并通过磷酸化Thr775为PLK1提供对接位点；PLK1结合后进一步磷酸化Ser676与Thr868，从而稳定DDIAS-TOPBP1复合物组装。DDIAS的N端OB折叠结构域虽不介导定位，却能特异性结合单链DNA，其缺失或锌指突变完全消除ssDNA结合能力并导致微核爆发。
进一步研究发现DDIAS缺失导致无着丝粒微核显著增加，且与BRCA1/BRCA2缺陷具有协同致死效应，表明其在同源重组缺陷细胞中不可或缺。然而，DDIAS不参与MiDAS、DNA末端桥接或POLQ介导的有丝分裂DSB修复等已知通路，提示其可能通过全新机制保护有丝分裂染色体。研究者发现DDIAS缺陷细胞在有丝分裂中积累过量RPA-ssDNA病灶，而敲低或抑制DNA2核酸酶可显著降低微核水平，证明DDIAS的核心功能是结合并保护有丝分裂ssDNA中间体免受DNA2等核酸酶的异常切割，从而防止染色体碎裂。
最后他们在斑马鱼中敲除了ddias基因，发现会导致脑面积缩小、颅面畸形及癫痫易感性，且表达野生型人DDIAS可拯救，而表达S544X及TOPBP1结合缺陷突变体无效。人脑类器官实验进一步证实，DDIAS缺失导致类器官体积减小，且SOX2阳性神经祖细胞中γH2AX显著增加，而TBR1阳性成熟神经元无此现象。并且DDIAS缺陷的诱导神经祖细胞在无外源应激下即表现微核与RPA病灶显著上升，而iPSCs阶段无差异，揭示神经祖细胞对DDIAS缺失更为敏感。
总的来说，这项研究鉴定了DDIAS是一种有丝分裂特异性DNA损伤应答蛋白，揭示了其磷酸化调控招募机制与ssDNA保护功能。这些发现不仅为染色体不稳定疾病提供了新致病基因，也为BRCA缺陷肿瘤的治疗策略提供了潜在新靶点。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.041
制版人： 十一
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