Nat Commun | 戴鹏/周宇团队揭示新型核内无膜细胞器LENG8 granule调控哺乳动物可变多聚腺苷酸化的新机制

可变多聚腺苷酸化（alternative polyadenylation ,APA）是真核细胞中广泛存在的mRNA 3′端加工方式。 通过选择不同的poly(A)位点，同一基因可生成具有不同3′非翻译区（3′UTR）的转录本，进而影响mRNA 加工、 稳定性、 亚细胞 定位 与 翻译 等过程 。近年来， 液 - 液相分离（ liquid‑liquid phase separation, LLPS ）介导形成的 生物分子凝聚体 （ biomolecular condensate ）或无膜细胞器（ membraneless organelle ） 被 证实可 通过 局部 富集反应组分 以 调控RNA代谢 。2 019 年， 清华大学方晓峰教授的工作发现， RNA 结合蛋白 FCA 可在 FLL2 的协助下，通过L LPS 形成核内凝聚体，进而促进拟南芥多个靶基因的近端多聚腺苷酸化（ PMID: 31043738 ）。然而， 哺乳动物细胞中是否存在功能特化的APA调控无膜细胞器 ，尚不明确 。

2026 年 9 月 15 日 ， 同济大学生命科学与技术学院 / 附属妇产科医院 戴鹏 课题组 联合武汉大学 生命科学学院 周宇 教授团队 在 Nature Communications 发表 题为 LENG8 granule regulates alternative polyadenylation in mammals 的研究论文 ，发现并鉴定出一种此前未被报道的核内无膜细胞器——LENG8 granule（G granule），揭示其通过LLPS募集切割与多聚腺苷酸化（cleavage and polyadenylation, CPA）因子并促进CPA加工复合体组装，进而驱动靶基因近端poly(A)位点使用的分子机制。研究进一步发现，该过程受YTHDC1‑m⁶A调控，并且与核内RNA加工中心核斑（nuclearspeckle）协同发挥功能。

研究团队 首先 利用 生物素标记的异恶唑（ biotinylated isoxazole, b-isox ）筛选 小鼠睾丸 组织 中 具备潜在 相分离能力的蛋白，最终 锁定 含 有 低复杂 性 /内在无序 序列 的 蛋白 LENG8。细胞 与 组织水平成像 结果 显示，LENG8 可 在细胞核内形成独立于核斑、核仁等已知 凝聚体 的无膜细胞器LENG8 granule（G granule）。LENG8缺失 会 在多种 哺乳动物 细胞中 引发 广泛 的靶基因 mRNA 3′UTR延长。

机制 研究发现，LENG8 通过与 CPSF4、FIP1L1、CPSF2等多个CPA因子相互作用，促进CPA 复合体在 LENG8 granule 中的组装 。破坏LENG8 的 相分离能力后，其促进近端poly(A)位点 选择 的能力明显下降 ， 且无法挽救LENG8缺失导致的3′UTR延长， 这表明 LENG8 的 相分离能力 以及 LENG8 granule 的 结构 完整性 对于APA调控至关重要。另一方面，LENG8 靶基因 mRNA的近端poly(A)位点附近富集m ⁶ A修饰。核内m ⁶ A阅读蛋白YTHDC1可直接结合LENG8，并参与LENG8 granule的形成/维持及 靶基因 mRNA选择。 此外， LENG8 granule 与核内 RNA 加工枢纽核斑之间存在空间毗邻关系与功能偶联，参与界定并介导核斑周边区域部分 RNA 3′ 端加工过程。

APA 在不同组织、细胞类型与发育阶段受到精密调控。既往研究发现，精子发生过程中基因 3′UTR 长度会逐渐缩短，但该 3′UTR 变短趋势的生物学意义与分子机制至今仍不明确。为探究L ENG8 及L ENG8 granule在其中发挥的调控功能，研究团队构建了睾丸组织生殖细胞特异性的 Leng8 敲除小鼠模型。 结果显示 ， LENG8 缺失造成大量基因 3′UTR 显著延长，并引发精子发生阻滞在减数分裂细线期 / 偶线期，最终导致雄性不育 。 与之对应，在 正常精子发生过程中，LENG8 granule 逐步组装 增大 ，对 CPA 加工复合体与 YTHDC1 的募集、共定位水平不断提升，借助程序化的可变多聚腺苷酸化调控，驱动生殖细胞转录本的 3′UTR 有序缩短，进而维持生殖细胞的发育与分化 。 上述结果表明， LENG8 相分离介导的 APA 调控具有重要生理意义，是保障小鼠精子发生有序推进的关键调控通路。

综上，该研究发现了哺乳动物细胞中一种全新的mRNA 3′端加工调控因子，揭示了新型无膜细胞器LENG8 granule调控APA的分子机制与生物学功能。该工作 不仅 拓展了对mRNA 3′端加工空间组织机制的认识，也为理解无膜细胞器如何参与细胞类型和发育阶段特异性的基因表达调控提供了新的研究 方向 。

LENG8 granule 调控 APA 的 作用机制模型

同济大学生命科学与技术学院博士研究生吴志诚、武汉大学 生命科学学院 博士研究生杜辰、博士后李胤铭为论文共同第一作者； 同济大学生命科学与技术学院 / 附属妇产科医院戴鹏教授和 武汉大学 生命科学学院 周宇教授为论文共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-77634-6

制版人： 十一

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