从肿瘤微环境到免疫治疗：StrataMap Spatial如何赋能空间肿瘤组学研究？

在肿瘤研究中，真正困难的往往不是“有没有数据”，而是“数据能否回答关键问题”。过去，WES、靶向NGS Panel、bulk RNA-seq等技术帮助研究者识别突变、融合、拷贝数改变和整体表达特征；单细胞测序进一步揭示了肿瘤组织中不同细胞类型和细胞状态。然而，肿瘤并不是均质细胞的简单集合。肿瘤核心、侵袭边界、癌旁组织、免疫浸润区、血管周围生态位和潜在转移区域，往往具有不同的分子状态、细胞组成和互作模式。

因此，肿瘤研究越来越需要回答的不只是“哪些基因发生了变化”，而是这些变化发生在什么位置，来自哪些细胞，与哪些邻近细胞发生互作，又是否与侵袭、转移、免疫逃逸或治疗抵抗相关。空间转录组技术正是在这样的背景下成为肿瘤研究的重要工具，它能够将转录组信号与组织位置连接起来，使研究者在真实组织结构中理解肿瘤的空间生态。

Illumina StrataMap Spatial空间转录组解决方案为这一方向提供了新的技术选择。它可在保留组织结构的基础上进行无偏全转录组空间分析，支持大面积组织覆盖、细胞级空间解析、高通量细胞捕获，并与Illumina测序及分析生态衔接。对于肿瘤研究而言，StrataMap Spatial的价值并不只是单一技术参数，而是帮助研究者围绕具体应用问题，系统解析肿瘤微环境、肿瘤异质性和免疫肿瘤学机制。

肿瘤微环境研究：从“细胞组成”走向“空间生态”

肿瘤微环境研究的核心，早已不只是判断组织中有哪些细胞，而是要理解这些细胞如何在空间中组织起来。在同一个肿瘤样本中，肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞并非随机分布。它们可能围绕肿瘤巢、血管结构、坏死区域或侵袭边界形成不同的局部生态位。这些空间生态位可能影响肿瘤增殖、基质重塑、免疫逃逸和远端转移。

既往空间组学研究已经显示，肿瘤微环境不是简单的“细胞比例问题”，而是“空间分布问题”。例如，在胰腺导管腺癌研究中，Moncada等人将空间转录组与单细胞转录组整合，解析了肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞在组织中的空间组织方式，揭示了胰腺癌组织内部复杂的局部生态结构[1]。在皮肤鳞状细胞癌研究中，Ji等人通过多模态分析发现，肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞可形成具有特定结构的空间生态位，这些结构与肿瘤进展和免疫调控密切相关[2]。这些研究共同提示，只有将细胞类型、分子状态和空间位置结合起来，才能更接近肿瘤微环境的真实生物学图景。

StrataMap Spatial在这一方向上的优势，首先体现在对完整组织空间结构的覆盖能力。肿瘤微环境往往不是局限在某一个小区域中，而是贯穿肿瘤核心、侵袭边界、癌旁浸润区和邻近正常组织。如果检测区域过小，研究者可能只能看到局部肿瘤组织，却错过真正关键的微环境结构。Illumina公开资料显示，StrataMapSpatial可提供7.5 cm²，即50×15 mm的捕获区域，可支持较大组织切片分析。对于肿瘤样本而言，这意味着研究者更有机会在同一张切片中观察完整的空间生态格局，而不是依赖多个小区域拼接来推断整体结构。

在大视野基础上，StrataMap Spatial进一步通过细胞级空间解析，将转录本信号与组织病理图像结合，有助于将表达信号更准确地归属到具体细胞。研究者可以在原位层面定位肿瘤细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞等群体，并进一步分析它们之间的空间邻近关系和潜在互作模式。与此同时，全转录组无偏检测也为微环境研究提供了更大的发现空间。相比预设基因Panel，全转录组检测不局限于已知marker，有助于发现新的CAF状态、TAM状态、基质重塑信号、血管生成相关表达程序，以及可能参与肿瘤生态调控的非编码RNA。

因此，在肿瘤微环境研究中，StrataMap Spatial可以帮助研究者更系统地回答一系列关键问题：

肿瘤核心、侵袭边界、癌旁组织和正常组织之间的细胞组成是否不同？

肿瘤相关成纤维细胞是否在侵袭边界或免疫排斥区域富集？

巨噬细胞、Treg等免疫抑制细胞是否围绕肿瘤细胞形成局部生态位？

血管周围是否存在促侵袭、促转移或免疫调控相关表达程序？

癌旁组织中是否已经出现微环境重塑或早期浸润信号？

这些问题的答案，依赖的不只是“测到表达”，更依赖于在组织全局中定位表达、解释表达和连接细胞互作。

肿瘤异质性研究：在组织原位识别不同病灶、亚群和状态转换

肿瘤异质性是影响治疗反应、复发和预后的关键因素。同一肿瘤内部，不同区域可能呈现完全不同的分子状态：有的区域增殖活跃，有的区域缺氧明显，有的区域免疫抑制强，有的区域具有更高侵袭潜能，还有的区域可能已经出现耐药相关表达程序。传统bulk分析容易将这些区域差异平均化。单细胞测序虽然可以解析细胞状态，但通常丢失组织位置信息，难以判断某一类恶性细胞原本位于肿瘤核心、侵袭边界，还是癌旁浸润区域。因此，肿瘤异质性研究不仅需要知道“有哪些细胞亚群”，还需要知道“这些细胞亚群位于哪里”。

空间转录组在肿瘤异质性研究中的价值，已经在多个肿瘤类型中得到体现。在III期皮肤恶性黑色素瘤研究中，Thrane等人利用空间转录组解析了肿瘤遗传异质性的空间分布[3]。Wu等人在乳腺癌研究中结合单细胞和空间信息，构建了人乳腺癌的细胞和空间图谱，展示了不同细胞群在肿瘤组织中的空间结构差异[4]。这些研究共同提示，肿瘤分型不能只看整体表达，更需要结合细胞状态及其空间位置。

对于异质性研究而言，StrataMap Spatial的应用价值主要体现在三个层面。首先，大面积组织覆盖能力适合分析多区域、多病灶或空间结构复杂的肿瘤样本。尤其是多灶性或组织结构复杂的实体瘤，如果检测视野有限，容易遗漏关键病灶、侵袭边界或耐药相关区域。通过在同一张切片中覆盖更完整的组织区域，研究者可以比较不同癌灶、不同组织区域和不同恶性细胞状态之间的关系。其次，全转录组无偏检测为异质性研究提供了更广泛的发现能力。耐药、转移和谱系转换可能涉及新的编码基因、低表达转录本、非编码RNA、可变剪接或区域特异性表达程序。如果检测范围局限于预设Panel，可能错过真正具有机制意义或转化潜力的新信号。再次，细胞级空间解析与单芯片超百万级细胞分析能力，有助于提高低丰度细胞群和中间状态细胞的检出概率，使研究者能够在原位组织背景中追踪肿瘤细胞状态转换和克隆演进线索。

以前列腺癌为例，这一肿瘤类型很好地体现了空间全转录组在异质性研究中的应用逻辑。前列腺癌常呈多灶性、散在分布，肿瘤区域容易与正常腺体和间质组织混杂。如果检测视野有限，研究者可能错过关键癌灶、侵袭边界或耐药相关区域，进而影响后续分型和机制判断。StrataMap Spatial的大面积捕获能力有助于在同一张切片中覆盖多个癌灶及其周围组织结构，从而比较不同病灶之间的分子状态差异。同时，前列腺癌治疗高度依赖雄激素受体通路，BRCA2等DNA损伤修复相关异常、免疫标志物和非编码RNA信号也逐渐进入研究和临床视野。例如，PCA3等长链非编码RNA与前列腺癌诊断和复发监测相关，提示全转录组无偏检测可能发现预设Panel之外的重要信号。在治疗压力下，部分前列腺癌可能出现克隆异质性增加和谱系状态改变，甚至向更具干性特征的神经内分泌样状态转化。这类细胞比例可能很低，却与肿瘤恶性进展和治疗抵抗密切相关。通过StrataMap Spatial，研究者有望在原位水平识别这些罕见恶性细胞亚群，并结合空间邻域分析，解析其与成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞等微环境细胞之间的关系，从而揭示可能支持耐药演进的局部生态位。

由此可见，在肿瘤异质性研究中，StrataMap Spatial的意义在于帮助研究者从“整体平均表达”走向“空间分区解析”：

可用于比较同一肿瘤内不同区域的分子状态，并识别低丰度肿瘤干细胞样细胞、耐药前状态细胞或侵袭过渡态细胞；

可帮助发现已知marker对应的细胞亚群，也有机会通过无偏全转录组分析发现预设Panel之外的新型编码或非编码标志物。

对于精准分型、恶性程度判断、边界界定和预后评估而言，这种“空间位置 + 细胞状态 + 全转录组信号”的整合分析具有重要价值。

免疫肿瘤学研究：解析免疫浸润、免疫排斥和治疗反应

在免疫肿瘤学研究中，空间信息正在成为理解免疫应答和免疫治疗反应的重要维度。免疫肿瘤学研究中，一个核心问题是肿瘤组织中是否存在有效抗肿瘤免疫反应。但这个问题不能只通过免疫细胞比例来回答。例如，CD8 T细胞数量较高，并不一定意味着抗肿瘤免疫有效。它们可能停留在肿瘤边缘，无法进入肿瘤核心；也可能虽然进入肿瘤区域，但已经处于耗竭状态；或者受到Treg、免疫抑制型巨噬细胞、MDSC、CAF等细胞形成的局部生态位抑制。

同样，PD-L1、CTLA4、LAG3、TIGIT、CXCL9、CXCL10、CXCL13等免疫相关信号的表达，也需要结合空间位置和细胞来源进行解释。一个免疫检查点分子在整体样本中表达升高，只有进一步明确它来自肿瘤细胞、免疫细胞还是基质细胞，并判断其位于肿瘤核心、侵袭边界还是免疫聚集区，才能更接近真实生物学意义。因此，免疫肿瘤学研究越来越强调空间信息。研究者不仅要判断肿瘤是immune hot、immune cold还是immune excluded，还需要解析免疫细胞的空间组织方式、功能状态和局部互作网络。

StrataMap Spatial在免疫肿瘤学研究中的优势主要体现在：

能够在较大组织范围内观察免疫浸润全貌。免疫治疗相关研究往往需要覆盖肿瘤核心、边界、基质区域、癌旁组织和潜在淋巴样结构，才能更准确地区分免疫炎症型、免疫排斥型和免疫荒漠型肿瘤。大面积组织覆盖能力有助于研究者从全局层面评估免疫细胞是否真正进入肿瘤区域，还是被限制在基质边界或癌旁区域。

在细胞级空间解析基础上，研究者可以进一步区分不同免疫细胞群体，例如CD8 T细胞、CD4 T细胞、Treg、B细胞、浆细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞等，并分析它们与肿瘤细胞、CAF、内皮细胞之间的空间邻近关系。

全转录组检测则可以进一步捕获免疫细胞功能状态和免疫调控通路。除了已知免疫marker，研究者还可以分析细胞毒性分子、耗竭相关基因、趋化因子、细胞因子、抗原呈递通路、干扰素反应，以及潜在新型免疫调控因子。

这对于理解免疫治疗响应和耐药机制尤其重要。免疫治疗前后，或响应者与非响应者之间，差异可能并不只是某个基因表达升高或降低，而是整个免疫生态位发生了改变。例如，CD8 T细胞是否由边缘进入肿瘤核心？耗竭T细胞是否减少？Treg和免疫抑制型巨噬细胞是否形成新的抑制邻域？三级淋巴结构是否出现或增强？免疫检查点和趋化因子信号是否集中在特定细胞邻域？这些问题都需要空间层面的解析。

通过StrataMap Spatial，研究者可以将免疫细胞组成、功能状态和空间位置整合起来，从组织生态角度理解免疫应答为何发生、为何受限，以及为何出现治疗抵抗。

StrataMap Spatial在肿瘤研究领域的应用价值

从产品参数出发，StrataMap Spatial的关键词包括大面积捕获、全转录组检测、细胞级空间解析、高通量细胞分析，以及与Illumina测序生态衔接。但对于肿瘤研究者而言，更重要的是这些能力能够回答什么问题。

在肿瘤微环境研究中，大视野和细胞级解析可以帮助研究者观察肿瘤核心、侵袭边界、癌旁组织和正常组织之间的空间生态差异，解析肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞之间的局部互作。

在肿瘤异质性研究中，全转录组无偏检测、大面积组织覆盖和高通量细胞捕获，有助于识别不同病灶、不同区域和低丰度恶性细胞亚群，发现预设Panel 之外的新型分子状态和候选标志物。

在免疫肿瘤学研究中，空间单细胞解析和全转录组检测可以帮助研究者判断免疫细胞是否进入肿瘤、是否被排斥或耗竭，并进一步解析免疫检查点、趋化因子、细胞因子和抗原呈递信号的空间分布。

当肿瘤研究从“看见表达差异”走向“理解空间机制”，大视野、无偏全转录组和细胞级空间解析的结合，将为肿瘤微环境、肿瘤异质性和免疫治疗研究提供更完整的分析框架。

结 语

空间转录组正在推动肿瘤研究从“看见表达”走向“看懂肿瘤”。在这一过程中，StrataMapSpatial的价值不只是强化某一个技术指标，而是将大面积组织覆盖、全转录组无偏检测、细胞级空间解析和高通量研究能力整合起来，帮助研究者在真实组织背景中理解肿瘤如何形成复杂微环境，如何产生空间异质性，又如何逃避免疫系统和治疗压力。对于基础研究者，它有助于解析肿瘤发生、侵袭、转移和耐药过程中的空间机制；对于转化医学和药物研发团队，它有助于在原位组织生态中寻找更可信的标志物、治疗靶点和疗效预测线索。

未来，随着空间组学技术不断成熟，肿瘤研究将不再只关注“哪些分子异常存在”，而会更加关注异常发生在哪里，来自哪些细胞，又处于怎样的空间生态位之中。这也正是StrataMap Spatial在肿瘤研究中值得关注的核心原因。

参考文献：

[1]Moncada R, Barkley D, Wagner F, et al. Integrating microarray-based spatial transcriptomics and single-cell RNA-seq reveals tissue architecture in pancreatic ductal adenocarcinomas. Nat Biotechnol. 2020 Mar;38(3):333-342. doi: 10.1038/s41587-019-0392-8.

[2]Ji AL, Rubin AJ, Thrane K, et al. Multimodal Analysis of Composition and Spatial Architecture in Human Squamous Cell Carcinoma. Cell. 2020 Jul 23;182(2):497-514.e22. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.039.

[3]Thrane K, Eriksson H, Maaskola J, et al. Spatially Resolved Transcriptomics Enables Dissection of Genetic Heterogeneity in Stage III Cutaneous Malignant Melanoma. Cancer Res. 2018 Oct 15;78(20):5970-5979. doi: 10.1158/0008-5472.

[4]Wu, S.Z., Al-Eryani, G., Roden, D.L. et al. A single-cell and spatially resolved atlas of human breast cancers. Nat Genet 53, 1334–1347 (2021). doi: 10.1038/s41588-021-00911-1.

注：文中技术参数主要依据Illumina2026年6月公开资料https://www.illumina.com/company/news-center/press-releases/2026/582e652d-8a03-475c-87da-db84a18b0b1a.html

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