耶鲁大学Herzon组JACS：三环和双环截短侧耳素发散性全合成和抗菌活性研究

导读

最近，美国耶鲁大学Seth B. Herzon教授课题组，以环状β-酮酯为通用前体，完成天然三环截短侧耳素和核心骨架简化的双环截短侧耳素发散性全合成，并开展抗菌活性研究。所开展的具体合成工作包括：1）β-酮酯7经10步反应转化成双（磺酸酯）中间体8，8经一锅双重取代反应，实现C22和C12位后期多样化衍生，快速得到30多个双环截短侧耳素（BPs）类似物；2）β-酮酯7经13步反应转化成mutilin三环核心骨架，再经后期官能团化反应，得到(+)-mutilin和(+)-pleuromutilin，实现其简洁新颖全合成。相关研究成果于近期在线发表在《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc.2026, DOI: 10.1021/jacs.6c13738）。

背景

天然产物可以为抗菌药物的发现，特别是耐药性抗菌药物的发现，提供高价值原料。截短侧耳素(+)-pleuromutilin (1)是从真菌Clitopilus passeckerianus中首次分离鉴别得出的一种三环二帖类抗生素（PNAS1951, 37, 570–574），对多种革兰氏阳性菌具有强效抗菌活性。结构上，pleuromutilin具有紧凑的多官能团化5/6/8三环核心骨架，和8个连续立体中心其中3个为全碳季碳立体中心。其核心环能与肽基转移酶中心A点发生疏水相互作用，C14位乙醇酸侧链则能延伸至P位点以增强结合能力。

Pleuromutilin相关全合成报道比较多，Gibbons组（10.1021/ja00370a067）、Procter组（10.1002/chem.201300968）、Boeckman组（10.1021/ja00203a043）、Reisman组（10.1021/jacs.7b13260）、Pronin组（10.1021/jacs.2c04708）、贾彦兴组（10.1038/s41467-026-71602-w）和此文Seth B. Herzon组（10.1126/science.aan0003; 10.1021/jacs.7b09869; 10.1038/s41557-022-01027-7）等团队都报道过其全合成。

Pleuromutilin的药物化学结构修饰主要集中在C14位侧链，特别是C22位羟基部位。泰妙菌素tiamulin (2)、瑞他帕林retapamulin（3)和来法莫林lefamulin (4)，都是通过此策略得到的抗生素药物。近年的研究发现（WO2015110481A1, 10.1007/BF00811277），通过差向异构化和引入极性基团等方式改造C12位季碳中心，可以得到5这类更广谱抗菌药物。这些研究能证明侧链和外围基团修饰的重要性，但未能解答三环核心骨架在抗菌活性或耐药性中的作用。

此文Seth B. Herzon组2022年的研究表明，双环[5.3.1]十一烷环系（6/8双环）对抗菌活性至关重要（10.1038/s41557-022-01027-7）。Springer等人研究表明，环戊酮5元环是保持抗菌活性非必需要基团（10.1016/j.ejmech.2006.07.018）。例如环戊酮环发生氧化裂解所得开环Pleuromutilin类似物6，对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，具有和Pleuromutilin相当的抗菌效力。因此可以得出双环[5.3.1]十一烷环系（6/8双环）是保持抗菌活性必要骨架，但环戊酮环可能是非必要的。

基于此，此文中，Seth B. Herzon课题组以β-酮酯7为通用前体，完成30多个双环截短侧耳素（BPs）类似物，和天然三环截短侧耳素pleuromutilin等发散性全合成，并通过抗菌活性研究证明上述构效关系结论的正确性。结构上，双环截短侧耳素（BPs）相比天然三环环截短侧耳素，缺少环戊酮环和C10、C11位取代基，但保留了双环[5.3.1]十一烷环系（6/8双环）骨架、C22位衍生链和C12位多样化修饰位点。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

图文解析

双环BPs合成：如Scheme 1所示，基于已报道构效关系研究，作者设计出双环截短侧耳素类似物BPs (9)，其可以通过双（磺酸酯）中间体8经一锅双重取代反应得到。

中间体8可通过如下多步反应以10步7%总收率克级规模制备：环己烯酮经组内报道的共轭加成-酰基化-烷基化反应（10.1021/acs.orglett.6b02320），得到通用前体β-酮酯7；7经甲基化、烯醇碳酸酯化、不对称钯催化脱羧烯丙基化反应构建C9位季碳立体中心、酯还原成醇、DMP氧化成醛、高非对映选择性铟催化烯丙基化、RCM反应，构建起6/8双环得到15；15经酯化、硼氢化氧化（C14位基团控制区域选择性）、甲磺酸酯化，得到双（磺酸酯）中间体8。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 2所示，中间体8经一锅双重取代反应（两次SN2），可在C22位引入巯基官能团，并在C12位引入N-Boc氨基甲酸酯或叠氮基，得到N-Boc氨基甲酸酯BPs (18)和叠氮基BPs (19)。叠氮基BPs (19)可经铜催化AAC反应转化成三氮唑基BPs (20)。BPs (18)和BPs (20)都需脱去Boc，才可用于后续抗菌活性测试。基于此策略，作者合成30多个双环截短侧耳素（BPs）类似物，用于后续抗菌活性测试和构效关系研究（详见后续Figure 2）。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

三环pleuromutilin合成：基于上述双环截短侧耳素（BPs）合成研究成果，作者探索将此策略应用于三环截短侧耳素pleuromutilin简洁合成。其中环戊酮5元环构建，可通过在C9位引入三碳链然和环化实现（Scheme 3a）。

如Scheme 3b所示，β-酮酯7经C9位烷基化、烯醇碳酸酯化、不对称钯催化脱羧烯丙基化反应构建C9位季碳立体中心、脱缩酮化、二碘化钐介导频哪醇偶联（季碳控制选择性）、Parikh−Doering氧化C3位羟基、C4位羟基去氧化，构建起5/6双环得到24。24经非对映选择性还原C3位羰基、PMB醚化、酯还原成醇、DMP氧化成醛、非对映选择性烯丙基化、RCM反应，构建起8元环，克级规模得到三环骨架化物10。

（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 4所示，三环骨架化物10经TBS醚化、选择性硼氢化氧化（OTBS位阻控制区域选择性）、Ley-Griffith氧化、C12位非对映选择性甲基化、C10位非对映选择性甲基化、铋试剂参与C12位非对映选择性α-乙烯基化（10.1021/jacs.4c05709），得到29。29经DDQ脱PMB、DMP氧化、脱TBS、选择性还原羰基得到(+)-mutilin (31)，再经酯化反应引入侧链得到(+)-pleuromutilin (1)。

（Scheme 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

抗菌活性研究：如Figure 2所示，作者以泰妙菌素（tiamulin,2）为对照药物，开展针对一组革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌菌株的抗菌活性测试。测试结果表明：1）C12位氨基甲酸酯基BPs类似物具有强效抗菌活性，其活性取决于C12位侧链，含链状氨基烷基甲酸酯的BPs类似物活性比含环氨基的强；2）BPs类似物32、35、38具有与泰妙菌素（tiamulin,2）相当的抗革兰氏阳性菌活性；3）BPs类似物33、38对革兰氏阴性病原体鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）具有可测活性；4）BPs类似物38对耐药性cfr阳性金黄色葡萄球菌（cfr+ Staphylococcus aureus）具有抗菌活性；5）三氮唑基BPs类似物44-46无抗菌活性，C12轴向羟基类似物47、49则具有抗菌活性。

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure 3所示，纸片扩散分析法测试研究表明，BPs类似物32、35对鸟分枝杆菌和牛分枝杆菌（mycobacteria Mycobacterium avium and M. bovis）具有与来法莫林lefamulin (4)相当的抗菌活性。这进一步验证了高度简化双环截短侧耳素（BPs）的抗菌潜力。

（Figure 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Seth B. Herzon课题组报道了一种三环截短侧耳素和双环截短侧耳素发散性全合成方法，并得到多种类似物以开展抗菌活性研究。此研究工作为三环和双环截短侧耳素类化合物提供了一种互补合成方法，有助于发现能克服多重耐药性的抗菌药物。

论文信息

A Platform for the Production of Pleuromutilin and Core-Modified Derivatives

Zhanhao Liang; Qimin Yang; Antonio Ramkissoon; Carolyn M. Shoen; Michael Cynamon; Seth B. Herzon*

J. Am. Chem. Soc .2026, DOI: 10.1021/jacs.6c13738

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