上海
植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）广泛存在于发酵食品、植物材料及哺乳动物胃肠道中，具有调节肠道微生态、维持肠道屏障等多种生物学功能，近年来在炎症性肠病（IBD）等慢性肠道炎症性疾病的治疗中展现出良好的应用潜力。然而，不同植物乳杆菌菌株的益生作用存在显著差异，其抗炎能力及改善肠道炎症的效果参差不齐。这种菌株间的功能差异不仅增加了功能评价与临床应用的难度，也在一定程度上限制了植物乳杆菌作为IBD干预手段的进一步发展。因此，深入解析不同菌株抗炎效果差异的内在机制，并精准筛选具有明确抗炎功能的优势菌株，对于推动植物乳杆菌在IBD等炎症性肠道疾病中的应用具有重要意义。
近日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院王宇浩研究员团队联合浙江工商大学郦萍研究员、浙江大学医学院附属第二医院陈佳欣副研究员及福建中医药大学黄彬教授，在PNAS杂志发表了题为Methylindole-3-acetatecontributes tostrain-specificanti-inflammatoryeffects ofLactiplantibacillusplantarum的研究论文。该研究发现，菌源代谢产物吲哚乙酸甲酯（methyl indole-3-acetate，MIA）是影响植物乳杆菌菌株特异性抗炎作用的重要因素，并揭示了MIA调控宿主炎症反应的分子机制。
研究团队首先比较了不同植物乳杆菌菌株对DSS诱导结肠炎的改善作用，发现其抗炎能力存在明显差异，其中一株保护作用最为显著，被命名为Pm001。代谢组学分析显示，在Pm001发酵上清中，一种名为MIA的菌源代谢物丰度显著高于其他低抗炎活性的菌株，且MIA的产量与菌株的抗炎效果呈显著正相关。为验证MIA的直接功能，研究团队对结肠炎小鼠进行了外源性MIA灌胃干预，结果证实补充MIA能够显著减轻小鼠的结肠组织损伤及炎症反应，表明MIA是介导抗炎效果的关键效应分子。
随后，团队深入解析了MIA的合成路径，鉴定出甲基转移酶MT9是Pm001生物合成MIA的关键限速酶。通过基因编辑技术构建MT9基因敲除株后，该菌株合成MIA的能力显著降低。动物实验表明，MT9敲除菌株对结肠炎的保护作用较野生型Pm001明显减弱，证实了MT9介导的MIA合成途径是Pm001发挥抗炎作用的重要分子基础。
在作用机制方面，研究团队发现MIA能够作为信号分子直接结合宿主肠道上皮细胞中的组蛋白去乙酰化酶HDAC1，并有效抑制其酶活性。HDAC1活性的抑制导致其底物长链非编码RNA Snhg9启动子区域的组蛋白H4K8乙酰化水平显著升高。乙酰化的组蛋白H4K8会改变染色质结构，使其变得更加松散和开放，这种开放的染色质状态促进了转录因子的招募，从而大幅上调了Snhg9的转录表达。上调后的Snhg9通过竞争性结合SIRT1抑制蛋白CCAR2，解除其对SIRT1的抑制，显著增强了SIRT1的去乙酰化酶活性。活化的SIRT1进而作用于炎症关键转录因子NF-κB的p65亚基，介导其发生去乙酰化修饰。p65亚基的去乙酰化抑制了NF-κB信号通路的过度激活，最终从转录水平阻断了下游促炎因子的释放，实现了对肠道炎症的有效控制。
图. 菌源代谢物MIA缓解肠道炎症的分子机制
综上所述，该研究揭示了菌源代谢物MIA在植物乳杆菌菌株特异性抗炎作用中的重要作用，并从微生物代谢物、宿主表观遗传调控和炎症信号通路三个层面解析了其作用机制。这一发现不仅为理解不同益生菌菌株间的功能异质性提供了新视角，也为精准筛选和开发具有明确功效的益生菌干预策略提供了科学依据。
王宇浩研究员、郦萍研究员、陈佳欣副研究员、黄彬教授和王萌博士是本论文的共同通讯作者，浙江大学博士生刘凯霖是论文的第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2533522123
制版人：十一
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