浙江
肝癌发生常经历纤维化、肝硬化和肝细胞癌等阶段，三维基因组在癌变早期尤其X染色体上的动态变化仍缺少系统研究。2026年9月11日，广州医科大学王佳团队联合 南湖实验室李婷婷团队和河北医科大学第二医院姜慧卿团队，在《Nature Cell Biology》在线发表题为《4D nucleome landscape reveals dissolution of bipartite active X chromosome in liver cancer development》的研究。他们用DEN和CCl4小鼠肝病模型、F1杂交小鼠、人原代肝组织、肝类器官和CRISPR筛选，追踪了肝病进展中X染色体构象和X连锁基因表达的变化。
研究团队用雄性小鼠建立了纤维化、肝硬化和HCC模型，并完成123个原位Hi-C、38个ChIP-seq和145个RNA-seq等实验，正常雄性肝细胞活跃X染色体呈现双分结构，边界位于125 Mb附近，疾病样本中的拓扑关联域和染色质环减弱，CTCF在边界处结合下降，区室从B向A转换，X染色体区室转换比例高于常染色体。雄性肝Xa的DNA甲基化基线较低，HCC中甲基化升高后更易发生区室重排，长程A-A互作增加，双分边界在纤维化早期开始溶解。这些变化，与X连锁基因激活同时出现。
F1杂交小鼠能按SNP区分母源和父源X染色体，研究团队据此比较雄性和雌性Xa，雄性Xa在纤维化中的构象改变和X连锁基因上调比雌性Xa更明显，雌性Xi和雌性Xa都相对稳定，相同化学处理下雄性小鼠肝纤维化更重，HCC发生率也更高。人正常肝组织的Hi-C数据显示，男性Xa存在边界约90 Mb的双分结构，女性Xa同样在90 Mb分区，女性Xi边界在115 Mb，纤维化和HCC中Xa双分结构减弱，Xi构象基本不变。这种Xa双分结构在肝组织中较特异，结肠和肺组织中没有观察到，二倍体、四倍体和八倍体肝细胞的Xa构象相近，倍性状态对Xa结构影响很小。
为了验证因果关系，研究团队用CRISPR-Cas3删除Xa边界约2.7 Mb片段，Hi-C显示跨边界相互作用增加，正常肝类器官从单层囊状结构变为致密球体，传代超过55代，ACTA2、TGFBI、CD44和PROM1等恶性前标志物上调，转录组与肝癌患者癌旁纤维化组织更接近。CRISPRa和CRISPRi筛选发现CXCR3、TLR7、IL2RG、G6PD、ARMCX6和FLNA等X连锁基因影响HepG2细胞增殖，阳性基因富集在B到A转换区域，G6PD、ARMCX6和ARMCX3高表达与肝癌较差总生存和更晚期阶段相关。这些结果把Xa双分结构溶解、X连锁基因激活和肝癌进展联系起来，为理解肝癌性别偏倚和潜在干预策略提供了线索。
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