【J. Am. Chem. Soc.】二氯甲烷作为缩合剂，制备酰胺！收率高达92%，放大至20g！

酰胺键依靠N-C=O的共振稳定效应与强氢键作用，在生命科学、材料化学中占据核心地位，广泛存在于多肽、药物、天然产物、高分子当中。理想的酰胺合成是羧酸与胺直接缩合，副产物仅为水；但羧酸与胺之间易发生酸碱质子转移，生成无反应活性的羧酸铵盐，阻碍缩合。

现有合成路线具有诸多局限：1、直接高温 / 微波脱水，条件苛刻，不适合大规模生产。2、酰氯法（SOCl2、草酰氯），试剂腐蚀性、毒性大，释放有害气体。 3、过渡金属催化酰化，存在金属残留风险。4、酶催化选择性好，但成本高、底物受限。5、硼酸类有机催化无金属，但底物范围窄、官能团耐受性有限，部分试剂价格昂贵或不易获取。

传统当量偶联试剂（DCC、EDC、HATU、PyBOP 等）：虽广泛用于实验室酰胺键构建，但各自存在成本高、稳定性差、毒性大、产生大量副产物废弃物的缺点。

近期， Nithin Pootheri等人报道常用溶剂二氯甲烷可以作为高效偶联试剂，实现羧酸与胺直接构建酰胺键。在温和碱性与加热条件下，二氯甲烷原位和羧酸反应生成活性中间体，底物适用范围广，最高收率可达 92%，且仅生成环境友好的副产物。该反应可以放大规模（100 mmol 规模，产物超过 20 g），手性原料的立体化学完整性基本得到保留。机理研究支持经过氯甲基酯中间体的SN2‑酰基取代反应路径。本工作重新利用一种随处可见的溶剂，发掘其尚未被充分认识的反应活性，建立了一种实用且环境友好的酰胺合成策略。 【J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 8733–28741; https://doi.org/10.1021/jacs.6c05971 】

反应条件优化

以苯甲酸与苄胺为模型底物, 标准条件：苯甲酸 1.0 mmol，苄胺 2.0 mmol，Na2CO3 1.5 当量，CH2Cl2 3.0 当量，DMSO 作溶剂，80 ℃反应 12 h，分离收率 79%。

二氯甲烷用量：1.0、2.0、5.0 当量对应收率 31%、61%、79%，至少需要 3 当量二氯甲烷；将二氯甲烷和 DMSO 作为共溶剂，体积比 1:9 时收率 78%，继续提高二氯甲烷占比，收率下降；单独以二氯甲烷作溶剂仅检测到痕量产物，只使用 DMSO 不加二氯甲烷完全无产物，证明二氯甲烷是必需反应物，不能仅作为溶剂使用。

溶剂筛选：MeOH、THF、乙腈、甲苯均得不到产物；DMF、DMA、NMP 仅得到中等偏低收率（28%、38%、71%），DMSO 效果最优，和溶剂极性、碱的溶解性能相关。

碱筛选：碳酸盐、磷酸盐类无机碱对比，碳酸钠综合效果最优；DBU、三乙胺、吡啶、DABCO 等有机碱收率显著下降（10%‑42%）。

胺投料量：苄胺降至 1.0、1.5 当量，收率分别下降至 39%、55%，需要 2 当量胺保证转化并抑制副反应。

时间温度：6 h 收率 61%，16 h 收率 79%；60 ℃收率 40%，100 ℃收率 61%；80 ℃、12 h 为最优参数。

自由基抑制剂实验：加入 TEMPO 或者 DPE，收率依旧 79%，排除自由基机理，支持离子型SN2酰基取代机理。

羧酸底物适用范围 筛选亲电组分，亲核组分固定苄胺。

芳基羧酸： 芳环连给电子取代基（间 / 对位甲基、对位叔丁基、甲氧基、甲硫基、二苯基膦），收率 61%‑78%；2‑萘甲酸、4‑联苯甲酸、9‑芴酮‑2‑甲酸，收率 63%‑72%。

芳环对位卤素、三氟甲基等吸电子基团，标准条件收率有限；改用CH2Cl2/DMSO混合溶剂，收率提升至 70%‑85%。

位阻效应：均三甲苯甲酸完全不反应；邻甲基苯甲酸收率仅 36%；但邻甲氧基、邻氟苯甲酸仍可以得到高收率产物，分别为 81%、75%。

强吸电子基团（氰基、硝基、乙酰基、甲酰基、酯基、砜、磺酰胺），标准条件收率 39%‑66%；共溶剂条件提升到 56%‑86%；底物中醛酮亲电羰基、磺酰胺 N‑H 质子不干扰偶联，官能团兼容性良好。

杂芳羧酸：2‑呋喃甲酸、2‑噻吩甲酸、2‑吡啶甲酸、2‑喹啉甲酸，收率分别 61%、65%、53%、87%；1H‑吲哚‑3‑甲酸收率仅 20%。

烯基、炔基羧酸： α,β‑不饱和烯酸标准条件收率偏低，采用二氯甲烷‑DMSO 共溶剂可以改善；苯丙炔酸收率 31%，2‑己炔酸收率高达 88%。

脂肪族羧酸： 伯、仲烷基取代脂肪酸收率 74%‑91%；大位阻叔羧酸新戊酸收率下降。

手性氨基酸底物：(R)‑2‑苯基丙酸，72% 收率，构型完全保留；N‑Boc 保护甘氨酸、苯丙氨酸，和苄胺偶联收率 88%‑93%，对映过量 > 99%；但 N‑Boc‑L‑苯甘氨酸发生部分消旋，产物 ee 仅 45%；α,α‑二取代 Boc 氨基酸收率 40%、45%。总体该条件大多可以保留手性，但对于 α 位酸性较强底物会发生部分差向异构化，同时和经典 HATU 体系做了对照。

复杂药物分子后期修饰： 丙磺舒、贝沙罗汀、阿他卢仑、阿达帕林，与苄胺偶联得到酰胺产物，收率 70%‑86%，证明可以兼容高度多官能团复杂分子，实现后期酰胺化衍生。

胺类底物适用范围 筛选亲核组分，羧酸固定苯甲酸。

对位取代苄胺：甲基、氰基、氟、羟基、氨基得到中等至良好收率；反应可以区分酚羟基、苯胺氨基，优先和伯烷基胺反应；邻甲氧基苄胺收率 51%；杂环甲基胺（3‑吡啶甲胺、2‑噻吩甲胺）收率 61%、58%。

脂肪伯胺：正己胺收率 91%；含甲氧基、二乙氨基、羟基的乙胺衍生物收率均超过 60%；仲烷基取代伯胺收率 69%‑72%；烯丙胺 73%；炔丙胺收率低。大位阻伯胺（叔丁胺、1‑金刚烷胺）即使使用共溶剂条件，收率仅 22%、26%，受空间位阻显著影响。

仲胺：整体活性低于伯胺；环状仲胺优于链状仲胺。

药物分子合成：普鲁卡因胺收率 92%，吗氯贝胺收率 76%；阿他卢仑和甘氨酸叔丁酯偶联收率 72%。手性伯胺偶联，手性完全保留。

氨基酸酯底物：α,α‑二取代 Boc 甘氨酸和缬氨酸苄酯偶联粗产物收率 25‑28%，但是副产物和产物 TLC 共迁移，色谱分离困难，实际纯品分离收率仅 5‑7%；N‑Boc‑L‑苯甘氨酸和甘氨酸叔丁酯偶联，产物 ee 降至 20%；而 Boc‑L‑苯丙氨酸衍生物则无检测到消旋，收率 87‑89%。

伯酰胺合成： 以碳酸氢铵替代有机胺，羧酸一步转化为伯酰胺。苯甲酸得到苯甲酰胺收率 64%；一系列羧酸转化伯酰胺收率 53‑75%。虽然收率中等，但无需酰氯或者传统偶联试剂，条件温和，是制备伯酰胺的可行路径。

拓展至亚磺酰胺合成

对甲苯磺酸与苄胺反应，无法得到磺酰胺；亚磺酸钠盐可以发生反应得到亚磺酰胺，但整体效率偏低：对甲苯亚磺酸钠与苄胺、正丁胺产物收率 19%、21%；吡咯烷（仲胺）产物 9%；使用碳酸铵作为亲核试剂无产物生成。

放大规模实验

20 mmol 规模：3‑苯基丙酸 3.0 g 和苄胺反应，得到酰胺产物 4.31 g，效率良好 (90%)。

100 mmol 规模: 合成吗氯贝胺，收率75%，产物纯度 > 99%，无需色谱纯化，仅通过结晶就可以分离；仅需要简单水相后处理除去无害副产物，具备工业化潜力。

机理研究

控制实验、氘代标记、中间体分离、NMR 时间‑进程监控用于解析机理。

苯甲酸在碳酸钠、二氯甲烷 / DMSO 条件下，可以高收率（90%）得到亚甲基二苯甲酸酯中间体 A；使用CD2Cl2，得到氘代的A‑d2，证明中间体的亚甲基单元直接来自二氯甲烷分子本身。

将分离得到中间体 A 和苄胺在无碱 DMSO、80 ℃反应：不加二氯甲烷时酰胺收率 90%，同时生成苯甲酸（82%）与 N‑苄基甲亚胺 B（80%）；加入 3 当量二氯甲烷时，酰胺收率可达 140%，几乎不产生苯甲酸，B 收率 95%。说明无外加二氯甲烷时 A 分子只有一个酰基可以转移给胺，另一半水解回到羧酸；存在二氯甲烷时两个酰基均可被利用；甲亚胺 B 来自中间体分解，甲醛单元源自二氯甲烷。

关键瞬时中间体氯甲基苯甲酸酯 C无法从反应液分离，但可以独立制备；在无碱条件下直接和苄胺反应，酰胺收率 83%，证实氯甲基酯 C 是有效的酰基转移物种。

肉桂酸体系可以检测得到少量（1%）氯甲基肉桂酸酯 C’以及亚甲基二酯 A’，不需要镍等过渡金属，混合溶剂体系是实现该转化关键；二溴甲烷、二碘甲烷替代二氯甲烷，产物收率仅 36%、15%，二氯甲烷是最优亚甲基卤代物。

NMR 时间曲线：DBU 作碱开展原位核磁监测。亚甲基二酯 A 会累积，是 “储存池型中间体”；氯甲基酯 C 始终维持很低浓度（不超过 2%），不会积累，是高活性瞬时中间体；主要酰基转移路径是 C（氯甲基酯）和胺的反应，A 作为储备可以缓慢转化生成 C，补充反应循环。

反应机理： 1、 碱使羧酸脱质子生成羧酸根；2、羧酸根经SN2进攻二氯甲烷得到氯甲基酯 C；3、C 被胺氨解直接生成酰胺（主路径）；4、同时 C 也会被另一分子羧酸根进攻生成亚甲基二酯 A；A 同样可以氨解给出酰胺，分解释放出羧酸根与甲醛，甲醛再与胺缩合得到甲亚胺 B；再生羧酸根继续参与循环。

作者开发了一种利用二氯甲烷充当偶联试剂构建酰胺键的全新方法。该方法在温和条件实现羧酸和胺直接偶联，不需要传统偶联试剂或者外加催化剂。该方法仅使用常见溶剂与碱，操作简便，效率高，底物适用范围广，相比于经典酰胺合成技术取得显著进步。该方法产生废弃物少，试剂廉价易得，符合绿色化学原则，同时可以进行放大制备。

参考资料：Reappraising Dichloromethane: Uncovering a Hidden Coupling Reagent for Activating Carboxylic Acids in Direct Amide Synthesis；Nithin Pootheri, Abbas Haruna Umar, and Sunwoo Lee*；J. Am. Chem. Soc.2026, 148, 8733–28741;

https://doi.org/10.1021/jacs.6c05971