高脂饮食和农药暴露对记忆的影响因基因和性别而异

饮食、早期化学物质接触、遗传风险和生物学性别如何共同塑造一生的记忆功能，仍然是一个重大的科学难题。发表在《神经毒理学》上的一项新研究揭示，摄入高脂饮食以及在生命早期接触过常见农药，会对记忆产生大相径庭的影响，具体取决于动物的基因构成和性别。研究结果表明，保护大脑的营养建议应当高度个性化，而不是一刀切地给所有人。

大脑一生都在不断适应外界的影响。在幼儿期，大脑迅速形成突触连接，让大脑对环境中的工业化学物特别敏感。最普遍的环境风险之一来自农业和公共卫生干预中经常使用的农药。

毒死蜱是一种常见的有机磷杀虫剂，在农业中被大量使用。它通过破坏昆虫的神经系统来杀虫，但也可能影响人类和其他哺乳动物。这种化学物质会阻断一种负责清除特定神经递质乙酰胆碱的酶。

乙酰胆碱是一种化学信使，深度参与学习、记忆和肌肉运动。当清除酶被阻断时，乙酰胆碱会积聚，导致神经系统被严重过度刺激。虽然欧盟近几年已经禁用了毒死蜱，但它在许多其他国家仍被广泛使用。

除了化学物质暴露外，日常饮食也会影响动物大脑的运作。研究人员常在实验室环境中使用高脂饮食来模拟代谢疾病，并研究啮齿动物的脑功能衰退。富含脂肪的饮食经常与免疫系统炎症和记忆丧失相关联，不过不同研究的结果并不总是一样。

除了饮食和农药之外，基因在很大程度上决定了大脑随着时间如何衰老。APOE基因（载脂蛋白E）是人类记忆衰退中被研究最多的遗传风险因素之一。该基因负责编码一种蛋白质，这种蛋白质有助于胆固醇和其他必需脂肪在血液和中枢神经系统中的运输。

人们天然携带不同版本的该基因，称为等位基因。在人类群体中最常见的版本是APOE3，对大多数人来说功能正常。然而，另一个被称为APOE4的版本被广泛认为是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的主要风险因素。APOE4版本改变了脂肪在血液中的附着和运输方式，由此产生了代谢差异，研究人员仍在试图理解其中的原因。

由于这些环境和遗传因素通常是分开研究的，研究人员想了解当动物依次经历所有这些因素时会发生什么。西班牙罗维拉-威尔吉利大学的行为研究员莱娅·瓜迪亚-埃斯科特领导了一个团队，研究特定基因、性别、高脂饮食和接触杀虫剂是否会相互作用，从而改变成年期的记忆能力。研究这些综合影响能更真实地模拟日常环境中的风险。

研究人员在实验中使用了专门的实验室小鼠。这些小鼠经过基因改造，携带人类版本的APOE基因，产生携带人类APOE3或APOE4等位基因的小鼠。它们与一个对照组一起饲养，对照组的小鼠基因正常、未经修改。

出生后不久，幼鼠被分为不同的实验组。在出生后第十天到第十五天之间，一些小鼠口服了毒死蜱滴剂。选择这个特定时间段，是因为它对应人类大脑在出生前后的关键发育阶段。

实验中使用的毒死蜱剂量相对较低，不足以引起全身性中毒或立即出现行为中毒症状。目的是模拟一种低水平暴露——成长中的儿童可能通过未清洗食物上的日常环境残留物接触到这类暴露。

之后，这些小鼠在标准实验室条件下生长，直到长到三个月大。此时，研究人员改变了它们的喂食安排。一半的小鼠继续食用标准实验室食物，而另一半则被喂食一种脂肪含量超过百分之六十的特殊饮食。

按照这些饮食方案喂食八周后，研究人员记录了小鼠的体重增长情况。正如预期的那样，食用高脂饮食的动物比那些吃着普通饲料的小鼠体重增加更多。总体而言，雄性小鼠的增重也比雌性小鼠更多。

小鼠的基因组成也影响了它们对饮食变化的身体反应。与其他基因类型的小鼠相比，携带APOE3基因的小鼠体重增加最多。过去的研究表明，APOE3这种基因编码的蛋白质在将饮食能量转化为体脂储存方面更高效，从而导致体重增长更快。

为了研究这些变量如何影响记忆，研究人员让小鼠参加了一项名为莫里斯水迷宫的经典认知测试。该迷宫是一个大型的圆形水池，池水不透明，水面下方隐藏着一个小平台。小鼠天生会游泳，但它们更喜欢站在踏实的地面上，所以它们会尽快找到隐藏的平台。

在为期五天的测试中，研究人员反复将动物从不同的起始位置放入水池。小鼠必须依靠房间墙壁上的视觉标记来学习隐藏平台的实际位置。研究团队记录了每次游泳过程中动物游到安全平台所需的时间。

所有不同组别的小鼠都成功学会了如何找到迷宫中的平台。然而，生命早期接触农药以出人意料的方式影响了它们的学习速度。出生后接触毒死蜱实际上缩短了APOE3雄性小鼠和APOE4雌性小鼠找到平台的时间，这意味着它们暂时比未接触农药的对照组小鼠表现更好。

相反，接触农药减缓了APOE3雌性小鼠的学习过程。这种鲜明的对比说明，环境毒素可能因受试者的生物学性别和遗传背景而产生完全不同的行为影响。研究人员怀疑，APOE4雌性小鼠暂时的记忆增强可能与农药与它们天生较低的乙酰胆碱水平之间的相互作用有关。

在初始学习阶段之后，研究人员通过完全移除水池中的安全平台来测试动物的空间记忆能力。然后他们记录小鼠在原来放置平台的那个象限里游了多长时间。在正确区域停留的时间越长，说明空间记忆越好。

雄性小鼠通常表现出出色的记忆力，能够轻松回忆起平台之前的位置。但有一个明显的例外。摄入高脂饮食的APOE4雄性小鼠在最长的记忆测试中很难记住平台的位置。

APOE4雄性小鼠能顺利完成初始任务。然而，在食用高脂饮食两个月后，它们似乎就记不住平台在哪儿了。这说明这个基因群体在代谢方面特别容易出问题。

雌性小鼠的记忆表现，在各组之间差别更大。喂食标准饲料的APOE4雌性小鼠完全记不住隐藏平台在哪儿。出乎意料的是，让APOE4雌鼠吃高脂饮食或接触农药，反而比对照组记得更好。

然而，当雌性小鼠同时经历农药暴露和高脂饮食时，它们的记忆力反而变差了。这两种因素叠加在一起，对大脑功能造成了更大的损害。雄鼠却没有这种叠加效应带来的问题，这表明早年接触毒素、后期代谢变化，这两重压力叠加起来，雌性大脑可能更扛不住。

研究人员还通过将平台移到水池对侧并在上面放了一个明显的标记来测试动物能不能灵活应变。虽然所有组都完成了任务，但APOE4小鼠适应新位置花的时间最长。它们游泳速度也慢于其他遗传组别，说明它们在改变已经养成的行为习惯方面普遍比较吃力。

解读这些实验结果时，还得注意一些局限性。研究人员指出，他们没有专门记录小鼠在水池中的焦虑行为，比如只沿着池边游、想找出口。高度焦虑在水迷宫里有时看起来就像记性差，这就让游泳行为的解读变得不那么清晰了。

该研究也没有直接测量激素差异，比如雌性小鼠体内雌激素的具体水平。完全有可能像毒死蜱这样的环境化学物质与大脑中的激素受体结合，从而影响记忆力。未来的研究需要直接观察这些特定脑区内发生的分子和细胞生理变化。

科学家们尚未确定为什么某些组合，如高脂饮食和杀虫剂，对雌鼠的伤害大于雄鼠，而其他单一因素在短期内似乎莫名其妙地起到了保护作用。这些结果表明，旨在预防记忆丧失的饮食指南最终应该把一个人的生物学和遗传特征纳入考量。笼统的健康建议可能并非对每个人都同样有益。

这项研究，“高脂饮食对空间学习与记忆的影响：性别、APOE基因型和出生后毒死蜱暴露的作用”，由Laia Guardia-Escote、Judit Biosca-Brull、Jordi Blanco、Maria Cabré、Pia Basaure、Cristian Pérez-Fernández、Fernando Sánchez-Santed、José L. Domingo和Maria Teresa Colomina撰写。