Cell Rep | 曹彬团队揭示流感免疫抑制新机制：肺部乳酸通过H3K18乳酰化重塑树突状细胞功能

乳酸不仅是糖酵解的代谢产物，也逐渐被认识为重要的免疫代谢信号。

近日，曹彬教授团队在Cell Reports 发表题为Local lactate-driven H3K18lactylationimpairs anti-influenza immunity through NRF2-dependent dendritic cell dysfunction的研究论文。研究发现流感病毒感染后肺部形成局部高乳酸微环境，并进一步导致树突状细胞表观遗传状态和功能发生改变，最终影响抗病毒CD8⁺T细胞应答。该研究揭示了一条连接感染后代谢重塑与适应性抗病毒免疫的新通路。

摘要

流感病毒感染可引发显著的代谢重塑，但局部乳酸积累如何影响抗病毒免疫仍不清楚。本研究结合时间序列靶向能量代谢组学、单细胞RNA测序、流式细胞术及功能干预实验，发现流感病毒感染导致乳酸在肺部微环境中显著积累，并抑制肺部CD8⁺ T细胞应答。机制研究表明，细胞外乳酸通过单羧酸转运蛋白依赖的方式进入树突状细胞，诱导其形成耐受样状态，表现为成熟受损、共刺激能力下降以及启动CD8⁺ T细胞应答的能力减弱。进一步研究发现，H3K18la是乳酸响应显著的组蛋白乳酰化标志。多组学整合分析显示，H3K18la与增强子区域的染色质可及性及NRF2通路激活密切相关。功能实验进一步证实，NRF2通过强化树突状细胞的耐受样转录程序，并抑制线粒体活性氧（mtROS）依赖的XBP1剪接，从而维持其免疫抑制状态。综上，本研究揭示了流感病毒感染过程中一条由乳酸驱动的“组蛋白乳酰化–NRF2”调控通路，该通路通过重塑树突状细胞功能，限制CD8⁺ T细胞介导的抗病毒免疫应答。本研究阐明了肺部代谢微环境调控抗病毒免疫的新机制，为理解流感病毒感染中的代谢–免疫互作提供了新的理论依据。

研究背景

流感病毒感染可引起显著的宿主代谢变化，其中乳酸作为重要的代谢产物和信号分子，可参与调控宿主免疫反应。近年来研究发现，乳酸积累及乳酸驱动的组蛋白乳酰化能够影响多种免疫细胞功能。但是，流感感染过程中肺部局部乳酸积累的变化规律及其对抗病毒免疫的影响尚未完全阐明。特别是，乳酸是否通过组蛋白乳酰化调控树突状细胞功能，并进一步影响CD8⁺ T细胞抗病毒应答，仍缺乏明确的机制证据。

实验设计与核心发现

1. 流感病毒感染诱导肺部乳酸特异性积聚

研究团队首先检测重症流感患者的支气管肺泡灌洗液（BALF），发现乳酸水平明显升高。IAV感染小鼠后，BALF和肺组织中乳酸同样显著增加，而血清及心、肝、脾、肾等肺外器官并无明显变化，提示乳酸主要在肺部局部积聚。时间序列代谢组学进一步显示，肺部乳酸随感染进程持续升高，并伴随明显组织缺氧，缺氧区域主要集中于呼吸道上皮，提示感染后的肺上皮可能是局部高乳酸微环境的重要来源。

2. 降低肺部乳酸增强抗病毒CD8⁺ T细胞免疫

为判断乳酸积聚是否参与抗病毒免疫调控，研究团队利用乳酸代谢抑制策略降低肺部乳酸。Oxamate处理后，IAV感染小鼠BALF乳酸下降，同时体重下降得到缓解、肺部病毒载量降低，生存率提高。单细胞测序和流式分析进一步显示，肺部CD8⁺ T细胞数量及活化程度明显增加，IFN-γ、GZMB和病毒NP特异性CD8⁺ T细胞应答均得到增强。使用另一种LDHA抑制剂FX11也获得了类似结果，表明感染肺组织中的高乳酸环境会抑制抗病毒CD8⁺ T细胞免疫。

3. 乳酸主要通过抑制树突状细胞限制CD8⁺ T细胞应答

乳酸如何抑制CD8⁺ T细胞？研究团队进一步聚焦于负责抗原呈递和T细胞启动的树突状细胞（DC）。单细胞转录组显示，降低乳酸后，肺部成熟DC比例增加，cDC1、cDC2和MoDC的成熟进程均明显加快，其中负责交叉抗原呈递和CD8⁺ T细胞启动的cDC1变化最为突出。同时，DC表面CD40、CD80和CD86等共刺激分子的表达明显升高。更关键的是，清除CD11c⁺抗原呈递细胞后，oxamate对CD8⁺ T细胞的增强作用基本消失，说明乳酸主要通过抑制DC功能限制抗病毒T细胞应答。

4. 胞外乳酸经MCT进入DC并诱导免疫耐受样表型

在体外BMDC模型中，研究者发现高浓度乳酸可直接抑制IAV感染后的DC活化，降低MHCII及CD40、CD80、CD86等分子的表达，并抑制Ifnb1、Il6、Il12a等炎症基因。乳酸处理后的DC虽然吞噬能力增强，却明显减弱了激活抗原特异性CD8⁺ T细胞的能力，呈现免疫耐受样表型。进一步阻断单羧酸转运体（MCT）后，乳酸摄取及其免疫抑制作用均明显减弱，而GPR81-cAMP通路并非这一效应的主要介导机制，表明乳酸主要通过MCT进入DC并重塑其功能状态。

5. 乳酸通过组蛋白乳酰化重编程DC功能

乳酸进入DC后如何形成持续的免疫抑制效应？靶向CoA代谢组学显示，外源乳酸可显著提高IAV感染后的DC中lactyl-CoA水平，并伴随组蛋白乳酰化增强。使用p300抑制剂降低乳酰化后，DC表面的MHCII、CD80和CD86表达得到恢复，其激活抗原特异性CD8⁺ T细胞的能力也明显恢复。转录组分析进一步表明，乳酸一方面增强免疫耐受和组织修复相关程序，另一方面抑制抗病毒、干扰素信号、抗原呈递及T细胞激活通路，提示组蛋白乳酰化是乳酸驱动DC功能重编程的重要机制。

6. H3K18la介导增强子重塑并激活NRF2通路

进一步筛选发现，H3K18la是DC中对乳酸响应最显著的组蛋白乳酰化位点。研究团队联合RNA-seq、ATAC-seq和H3K18la CUT&Tag进行多组学分析，发现乳酸诱导的H3K18la主要富集于远端增强子区域，并与染色质开放及下游基因转录增强高度一致。整合转录因子表达、染色质可及性和H3K18la信号后，NRF2成为最突出的候选因子，其编码基因Nfe2l2及下游靶基因附近均出现H3K18la和染色质开放同步增强。由此揭示了“乳酸积聚—H3K18la升高—增强子重塑—NRF2激活”的关键调控链条。

7. NRF2通过抑制mtROS–XBP1s轴介导DC功能障碍

功能实验进一步证实，NRF2是乳酸诱导DC免疫抑制的重要环节。在NRF2缺失的DC中，乳酸导致的MHC II及CD40、CD80、CD86表达下调得到明显逆转，CD8⁺ T细胞激活能力也得到恢复。机制上，乳酸激活NRF2后降低线粒体活性氧（mtROS），进而抑制XBP1剪接；恢复mtROS水平或重新激活XBP1通路，可部分挽救DC功能。在IAV感染小鼠中，NRF2抑制剂brusatol促进DC成熟、增强NP特异性CD8⁺ T细胞应答并降低病毒载量，但未明显缓解体重下降或提高生存率，提示未来可能需要针对DC–NRF2轴进行更精准的干预，而非简单的全身性NRF2阻断。

Graphical Abstract

研究意义与潜在转化价值

本研究揭示了IAV感染导致肺部局部乳酸积聚，胞外乳酸通过MCT进入DC，促进H3K18乳酰化及增强子相关染色质重塑，激活NRF2介导的免疫耐受程序，并通过降低mtROS、抑制XBP1剪接进一步削弱DC成熟和抗原呈递功能，最终抑制CD8⁺ T细胞介导的抗病毒免疫。

这一发现提示，在重症流感等呼吸道病毒感染中，局部乳酸并不仅仅是组织缺氧或代谢紊乱的标志物，也可能是主动塑造局部免疫抑制微环境的重要调节因子。研究还为宿主靶向抗病毒治疗提供了新的潜在方向：通过调控肺部乳酸代谢、乳酸摄取、组蛋白乳酰化或NRF2相关信号，有望恢复DC介导的抗病毒免疫。

总体而言，本研究建立了从感染后局部代谢重塑、DC表观遗传重编程到抗病毒CD8⁺ T细胞免疫受损的机制联系，为理解重症流感中的免疫功能失衡提供了新的免疫代谢框架，并为宿主靶向干预策略提供了新的理论依据。

中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授为本文通讯作者。北京协和医学院博士研究生吕晨及中日友好医院呼吸与危重症医学科徐九洋医师为本文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117943

制版人：十一

学术合作组织

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