上海科技大学杨晓瑜ACS Catal.：基于多环吲哚与醌类化合物氧化形式[3+2]环加成对映选择性合成同时含呋喃和吡咯环的杂螺烯

导语

螺烯是一类经典的螺状共轭分子，由芳环（最常见的是苯环）邻位稠合而成，分子因两端芳环间的位阻排斥而呈现独特的螺旋手性（图1a）。如何简便、高立体选择性地合成这类螺旋手性分子，尤其是同时含有两种五元杂芳环的杂螺烯，至今仍是一大难题。一方面是因为含呋喃（内角32°）与吡咯（内角35°）五元杂环的[5]/[6]杂螺烯，内角显著小于苯环（60°），降低了螺烯两端的位阻，导致构型稳定性普遍较差，外消旋化能垒通常仅26–28 kcal/mol（图1a）。另一方面，催化不对称合成是构建手性分子最为简洁高效的路径，受螺烯骨架空间拥挤、构象受限、立体化学复杂等因素限制，通过有机小分子催化不对称策略构筑杂螺烯的研究起步较晚。在2014年，List课题组首次报道了手性磷酸催化的不对称Fischer吲哚合成法构筑吡咯螺烯（图1b），这也是首例不对称有机催化的螺烯合成反应。此后，陈洁和周岭课题组（图1c）、Bonne和Rodriguez课题组（图1d）、王天利课题组（图1e）以及陈志敏课题组（图1f）等相继报道了含五元杂环螺烯的有机催化不对称合成方法。但是现有方法大多局限于构建含单一类型五元杂环的螺烯，同时含有吡咯与呋喃两种杂环的螺烯因其可能具有独特的性质而备受关注，相关研究却十分有限。

上科大杨晓瑜课题组近期发展了一种多环吲哚与醌类化合物间的不对称氧化形式[3+2]环加成反应（图1g），并以此为通用分子平台，开发了一类高效立体选择性合成策略，可制备同时含呋喃与吡咯环的杂[7]/[6]螺烯，并且表征了这类化合物的不对称光学性质。该反应以手性磷酸为催化剂，多环吲哚与苯醌甲酸酯发生氧化形式[3+2]环加成，高效合成双杂环的螺烯产物，具有良好至优异的收率和对映选择性。在反应过程中，作者通过大量控制实验，结合DFT计算，阐明了该反应的机理与手性控制的机制。此外，所得杂螺烯产物表现出五元杂芳环螺烯中罕见的构型稳定性（消旋化能垒超37 kcal/mol），并可经N-甲基化、芳香亲电碘代反应、C–H活化环化反应及系列交叉偶联反应实现多样化衍生化，手性纯度基本得以保留。

图1. 有机催化构建含五元杂芳环螺烯的不对称合成

图文解析

五元杂芳环螺烯的对映选择性合成

作者选取多环吲哚衍生物1a作为模型底物，该底物可与苯醌甲酸酯2a在手性磷酸（CPA）催化下发生形式[3+2]环加成。经系统条件筛选，确立最优反应条件：于-10℃、DCM体系中，选用(R)-A1作为催化剂（10 mol%），对苯二酚2a’（30 mol%）和4Å分子筛（25 mg）为添加剂，反应20小时，以86%产率、96:4的er值获得杂[7]螺烯3a。催化剂考察表明，改变CPA邻位芳基取代基会导致产率与对映选择性显著下降，位阻过大的取代基（如2,4,6-三烷基苯基）产率仅11–24%，溶剂筛选显示二氯甲烷不可替代，对苯二酚添加剂的去除使产率降至59%而对映选择性不变，温度升高至室温产率增加至98%，但是对映选择性降低至90:10 er，进一步降至-30°C，产率降低但对映选择性不再提升（表1）。

表1. 反应条件优化表

随后作者开展各类苯醌甲酸酯的底物拓展，作者发现对粗产物进行原位N-甲基化可降低纯化难度（该过程中未观察到酚O-甲基化产物，推测是酚羟基与邻近酯基的分子内氢键降低了其反应性），故在底物拓展中采用此策略。该反应对不同酯基（甲酯至苄酯）均可兼容，但位阻增大时产率与选择性下降（4a–4f）；C-4位可引入溴、苯基及各类对位、间位取代苯基（4g–4n），电子效应耐受性良好；2-萘基取代产物4o经简单重结晶即可实现近光学纯（>99.5:0.5 er）。在此基础上，作者进一步考察多环吲哚骨架的底物适用范围（4p–4w）：C-3’位溴代底物表现最佳，产物4p表现出所考察底物中最高的对映选择性（97.5:2.5 er）；各类芳基取代（4q–4t）及C-6’苯基取代（4u）均可兼容；换用四环吲哚类似物成功构建杂[6]螺烯4v（89.5:10.5 er）。值得注意的是，去除C-1′位位阻取代基得到的杂[6]螺烯4w则完全不具有稳定的螺旋手性，HPLC分析呈现典型的"蝙蝠形"双峰互变信号。产物4c绝对构型经X射线单晶衍射确证为(P)-构型，因此所有产物的绝对构型指定为(P)。该方法以良好至优异的产率和对映选择性获得一系列同时含吡咯与呋喃环的杂[7]/[6]螺烯（图 2）。

图2. 对映选择性合成杂螺烯的底物适用范围

杂螺烯的机理研究

为了研究反应的机理，作者对模型反应进行原位监测。1a在2分钟内即被完全消耗，生成一对非对映异构中间体5a与5a′，分别为（Sa, P）和（Ra, P）构型——二者共享相同的螺旋手性，但C–C轴手性相反（图3a）。核磁特征鲜明：5a中甲酯甲基信号大幅高场位移至2.18 ppm（处于螺烯芳环屏蔽区），而5a’位于3.94 ppm。动力学研究表明，二者间C–C轴异构化能垒仅22.4 kcal/mol（室温半衰期17分钟），易于互变；而螺旋手性外消旋化能垒为26.1 kcal/mol（62℃半衰期61分钟），相对稳定（图3a）。为揭示第二环化步骤的立体化学本质，作者开展了一系列对照实验。以外消旋的5a/5a’为底物，仅用(R)-A1催化时6小时仅得10%产率；加入对苯二酚2a’（100 mol%）后产率显著增加至69%，证明了其显著加速环化。使用外消旋的5a/5a’作为底物，最终产物3a未表现出明显的对映体过量，并且环化过程中的监测也未发现动力学拆分，表明环化步骤不产生对映选择性。更有说服力的是，将高对映纯中间体（99:1 er）用非手性的磷酸二苯酯催化环化，仍可得到98:2 er的产物3a，直接证明了产物的螺旋手性继承自中间体，源自于第一步的对映选择性加成（图3b）。¹H NMR监测显示，构型合适的5a在一小时内被完全消耗并快速生成产物，而5a’需先经轴手性的非对映异构化再参与反应（图3c）。N-甲基化底物1a’仅给出C-3芳基化的产物6a/6a’且两个非对映体均无明显对映富集，表明吲哚N–H与CPA的双氢键活化是不对称诱导的前提（图3d）；2-甲基取代底物7a的反应则实现了一步同时构建螺旋与轴手性的罕见转化（图3e）。

图3. 控制实验与机理研究

结合上述所有实验结果，作者提出完整催化反应机理（图4）：手性磷酸通过双氢键同时活化多环吲哚与醌酯，经不对称1,4-加成（对映决定步）生成同时含螺旋与轴手性的加成物INT-A，该步骤构成整个反应的立体化学控制核心；随后经氧化生成一对轴手性相反、螺旋手性相同（(P)构型）的非对映异构体5a/5a’；构型合适的5a直接经分子内1,6-加成关环芳构化生成(P)-杂螺烯3a，5a’则先动态异构化后再反应。由于中间体5a/5a’的分离产率接近化学计量，作者排除了经历对映选择性[3+2]环加成的替代机理。

图4. 推测的反应机理

为了进一步揭示手性诱导的来源，作者对第一步不对称1,4-加成进行了DFT计算研究（图5a）。结果表明，对映决定步的优势过渡态TS-1-major比劣势过渡态TS-1-minor低2.6 kcal/mol，与96:4 er的实验结果吻合。优势过渡态中，吲哚与CPA萘基之间存在关键的π–π 堆积作用，醌酯甲基与萘基之间还有2.58 Å的C–H···π作用；这解释了π-延展型CPA优于TRIP类催化剂的原因，也解释了位阻大的酯基导致产率下降的现象。关于对苯二酚2a’的作用，作者也进行了环化步骤的DFT研究（图5b）。结果表明，CPA与2a’形成1:1氢键复合物后酸性强约四个数量级，在过渡态中表现出对醌羰基完全质子化；另外还有吲哚与2a’酚氧C2–H…O的近距离（2.27 Å）协同作用共同使得该复合物催化环化的过渡态比CPA单独催化低6.0 kcal/mol，这证明2a’的参与可以有效增加CPA对环化反应的催化效率。后经过文献调研，发现这是一类Brønsted酸协助的Brønsted酸催化环化。

图5. 反应机理与DFT计算研究

杂螺烯的构型热稳定性与手性产物的衍生化研究

针对五元杂环螺烯构型稳定性差的领域痛点，作者对杂[7]螺烯4a开展热消旋化实验（图6a）。在均三甲苯溶液中，150℃半衰期长达 202小时，外消旋化势垒达37.3 kcal/mol；折算至室温，半衰期估计高达3.9×10⁶年。杂[6]螺烯4v在相同条件下的外消旋化势垒也达35.9 kcal/mol（室温半衰期约3.5×10⁵年）。相比此前文献中含五元杂环螺烯26–28 kcal/mol的典型能垒，通过该策略合成的吡咯与呋喃双杂环螺烯，实现了高构型稳定性骨架构建。

为验证该合成方法的实用价值，作者开展了放大实验与多样化衍生化（图6b、6c）。3a可放大至1.0 mmol规模、4a可放大至1.0 g规模，且产率与对映选择性均保持良好。3a经NaH/MeI得N,O-二甲基化产物9a，或与丙烯酸甲酯选择性N-烷基化得10a；N-苄基化产物11a在钯催化下经C–H活化关环得到结构进一步延展的12a。4a经NIS选择性酚邻位碘代得13a，值得注意，由于13a在纯化过程中外消旋体与对映富集体溶解度不同而产生对映富集（>99.5:0.5 er）。随后，碘代螺烯13a作为原料，可以通过Suzuki偶联得14a，通过Sonogashira偶联得15a或者通过C–P偶联得手性膦配体16a。上述转化均能以优异到良好的收率和优异的对映体过量获得产物，展示出这类化合物对多样化反应条件的耐受能力。

图6. 杂螺烯的构型稳定性测试与衍生化修饰

不对称光学性质研究

作者对4a及其衍生物14a、15a和16a进行了系统的光谱表征（图7）。4a在310 nm与369 nm有特征吸收，苯乙炔基衍生物15a吸收增强，特征吸收位移值至295/420 nm；所有化合物在460–470 nm均有强荧光发射。(P)/(M)-4a与(P)/(M)-15a的圆二色谱呈镜像关系，吸收不对称因子|gabs|分别为6.0×10⁻³（4a）和4.9×10⁻³（15a）；另外，二者均表现出圆偏振发光（CPL）活性，其CPL光谱呈镜像关系，发光不对称因子|glum|分别为2.2×10⁻³和0.7×10⁻³，在手性小分子中属于显著数值，在圆偏振发光材料方面颇具潜力。

图7. 杂螺烯的不对称光学性质

总结

总之，作者发展了一种高效的催化不对称合成方法，用于构建同时含有呋喃环和吡咯环的杂螺烯。以手性磷酸为催化剂，多环吲哚与苯醌甲酸酯之间的不对称氧化形式[3+2]环加成反应，以良好的产率和优异的对映选择性获得了一系列杂[7]/[6]螺烯。我们开展了系统的实验与计算研究以阐明该方法的反应机理：反应历经不对称吲哚C-3芳基化/氧化/分子内1,6-加成的串联历程，其中初始加成步骤为对映选择性决定步骤。值得注意的是，这些新型杂螺烯表现出优异的构型稳定性，其产物的外消旋化势垒最高超过37 kcal/mol。这类杂螺烯丰富多样的衍生化途径以及颇具前景的手性光学性质，充分彰显了该方法的广泛应用价值与重要意义。

杨晓瑜教授简介

杨晓瑜，上海科技大学研究员、博导。2007年在南京大学化学化工学院获学士学位，导师蒋锡群教授。2012年在中科院上海有机化学研究所获博士学位，导师俞飚研究员。2013–2016年，于加州大学伯克利分校从事博士后研究，合作导师F. D. Toste教授。2016年7月起，加入上海科技大学物质科学与技术学院任助理教授、研究员、博士生导师。长期从事不对称催化、糖化学、天然产物全合成研究。曾入选国家优秀青年基金项目（2022）、上海市浦江人才计划（2017），2020年度“Thieme Chemistry Journals Award”、2023年浦东新区明珠计划“菁英”人才等。以通讯作者、第一作者（并列）在Science、Chem.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.和Sci. Adv.等著名杂志发表多篇论文。

课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/Yang_Xiaoyu

论文信息

Enantioselective Synthesis of Heterohelicenes via Organocatalyzed Oxidative Formal [3+2] Cycloadditions between Polycyclic Indoles and Quinones

Wansen Xie, Tianren Qin, Yuheng Ma, Huanchao Gu, Zidan Ye, Xiaoyu Yang*

ACS Catal.,2026, DOI: 10.1021/acscatal.6c05226

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