Nat Med | 胰腺癌早期检测灵敏度87%！新型PANXEON液体活检有望在侵袭发生前识别胰腺癌信号

胰腺癌因其极高的致死率和治疗难度，被称作“癌中之王”。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌最主要的病理类型，约占所有胰腺恶性肿瘤的85%-90%。该疾病整体预后极差，5年总体生存率仅为14%，约90%患者确诊时已处于晚期，肿瘤发生扩散转移，失去根治性手术切除机会。当前临床影像学手段很难识别胰腺癌早期与癌前病变，传统CA19-9肿瘤标志物对早期病病变检测灵敏度不足；作为诊断金标准的组织病理活检为有创操作，对癌前阶段病灶取样难度大。在此背景下，无创液体活检技术成为胰腺癌早检领域的重点研究方向。

近日，美国希望之城综合癌症中心（City of Hope）研究团队开发了一种基于血液的微小RNA（miRNA）检测方法以及一个名为PANXEON的综合评分系统，该系统将miRNA特征谱与CA19-9相结合，用于早期PDAC的检测。研究团队纳入来自四个国家的1,785受试者，开展了一项国际多中心观察性前瞻性生物标志物研究。结果显示，miRNA特征谱的ROC-AUC为88.6%，早期PDAC检出灵敏度83.8%，对其他消化道肿瘤干扰较小；该标志物水平可随新辅助化疗、手术治疗下降，在肿瘤复发前回升，提示其具备监测疾病动态变化的潜力。miRNA与CA19-9联合检测后，I–II期PDAC检出灵敏度达86.8%，低风险人群假阳性率仅为3.2%；PANXEON还可识别高危胰腺囊肿中的高级别上皮内瘤变，检出灵敏度达64.3%。总之，研究提出了一种综合生物标志物，可作为早期胰腺癌检测现有策略的补充。

与以往大多只检测单一分子的血液检测不同，PANXEON检测体系是首个同时整合血浆游离 miRNA、外泌体miRNA、CA19-9蛋白三类不同来源生物信号的实验性液体活检技术。其中，miRNA特征由13种miRNA组成，5种在血浆中游离循环，8种包裹于外泌体内。研究团队采用XGBoost机器学习模型对这一miRNA特征进行分析，再将其输出与CA19-9数据整合，生成个性化的病变风险综合评分。该输出结果代表患病风险等级，并不直接等同于恶性肿瘤的确诊结论。

这种“多信号整合”的设计思路克服了单一标志物仅能捕捉部分病理改变的局限，能够更加全面地反映胰腺组织的病理状态变化，适配癌前病变阶段肿瘤分子释放水平低下的生物学特征。

研究团队纳入来自美国、欧洲、亚洲等12家机构的1,785名患者；在排除了RNA质量不足的样本后，共分析了来自16,49名患者的1,757个血浆样本，覆盖健康人群、低风险普通人群、胰腺癌高危人群、各分期PDAC患者以及高级别异型增生（高级别癌前病变）受试者，组成训练、验证、独立测试、治疗监测和交叉反应队列。

图1.研究设计流程

研究团队筛选并整合保留了10种miRNA以构建特征模型，并在不同队列中进行评估。结果显示，胰腺癌患者miRNA特征评分显著高于健康对照人群，该评分与胰腺癌患病风险呈正相关；对早期胰腺癌患者AUROC为88.6%，对Ⅰ-Ⅱ期PDAC的AUROC为83.8。此外，miRNA模型诊断性能稳定，不受胰腺肿瘤病灶位置影响，同时在不同国家受试者中均能保持一致、可靠的检测效果。

在外部独立测试队列与交叉反应队列，研究团队进一步验证了miRNA特征模型的临床效能与特异性。结果显示，该模型识别胰腺癌的灵敏度显著优于胆管癌、结直肠癌等其他消化道肿瘤，具备较高的胰腺癌诊断特异性。此外，该miRNA特征可动态反映患者治疗应答与病情进展：新辅助化疗及术后评分整体显著下降，无复发患者评分长期维持低位，而复发患者病情复发前评分会明显回升。数据显示，新辅助化疗后miRNA评分降幅超0.71的患者，6个月无复发生存率更高。上述结果显示，该miRNA标志物不仅可精准评估胰腺癌患者的治疗效果，还能提前预警肿瘤复发，具备优秀的动态监测与预后评估价值。

图2. 训练、验证miRNA特征模型

临床常规标志物CA19-9 对Ⅰ-Ⅱ期PDAC的诊断效果不佳，为此研究团队将miRNA特征与CA19-9 结合，构建出PANXEON复合评分体系。结果显示，PANXEON评分随人群病变风险及病情严重程度逐级升高。针对Ⅰ、Ⅱ期PDAC，PANXEON的检测灵敏度达到86.8%，可以识别大部分尚具备手术根治机会的早期肿瘤。更具临床意义的是，PANXEON还可识别0期胰腺高度不典型增生病变，检测灵敏度超64%，表明该检测有望在癌变发生前识别出需要干预的高风险胰腺囊肿患者，改善患者疾病结局。

此外，PANXEON检测假阳性表现存在显著的人群分层特征，在低风险受试者群体当中假阳性率为 3%，而在合并胰腺囊肿、慢性胰腺炎的高危受试者群体中假阳性率升高至16%。这一差异反映了筛查场景中特异性维持的固有难度，也提示PANXEON的定位应聚焦于高危人群的风险分层，而非普通人群的广泛筛查。总之，该复合评分能够有效前移胰腺癌确诊分期，有望显著提升患者群体的五年生存率，弥补了传统检测手段的短板。

图3. PANXEON 用于胰腺癌早期检测

此次研究结果是实现无症状阶段检出胰腺癌的重要进展，有助于保留患者更多的临床治疗选择。研究团队明确指出，PANXEON的设计目标并非替代影像学或内镜检查，而是作为非侵入性的分流工具，帮助识别哪些高危个体需要进一步评估。目标受益人群包括携带遗传风险或家族史的个体、胰腺囊肿患者以及慢性胰腺炎患者。这些人群目前主要依赖MRI和超声内镜进行监测，但这些手段成本高、负担重，且对微小胰腺病变的检出能力有限。

文章通讯作者、City of Hope分子诊断与实验治疗学系主任Ajay Goel博士表示：“真正的机会不仅仅是更早地发现胰腺癌，而是确定分子监测是否最终能够帮助我们在疾病仍可治愈的阶段识别它，甚至在浸润性癌发生之前进行干预。”

据悉，City of Hope依托1.5亿美元捐赠成立Stephenson全球胰腺癌研究所，目前在推进胰腺癌早检、KRAS 靶向药物、癌症疫苗以及全国临床试验网络，加速胰腺癌领域创新成果落地转化。

参考文献：

https://www.genomeweb.com/diagnostics/molecular/liquid-biopsy/gnw-early-pancreatic-cancer-detected-study-20260916/

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