上海
免疫检查点抑制剂已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中展现出临床疗效，但仅有20%至40%的患者能够获得显著获益，原发性和获得性耐药仍是肿瘤免疫治疗面临的现实难题。PD-L1蛋白丰度直接影响抗PD-1/PD-L1治疗的响应，而PD-L1蛋白稳定性受到磷酸化、泛素化等翻译后修饰的精密调控。既往研究多聚焦于激酶对PD-L1的磷酸化修饰，而作为磷酸化反向调节的磷酸酶，如何调控PD-L1蛋白稳态并参与肿瘤免疫逃逸，仍缺乏系统研究。
近日，四川大学华西医院任海燕研究员团队在Cell Reports在线发表题为PPM1L-dependent PD-L1dephosphorylationorchestrates tumor-type-specific ubiquitin ligase recognition to govern its degradation的研究论文。该研究通过PUP-IT邻近标记联合质谱筛选，发现磷酸酶PPM1L是PD-L1的关键互作蛋白。PPM1L能够去除PD-L1特定位点的磷酸化修饰，抑制E3泛素连接酶对PD-L1的识别与降解。研究进一步发现，SERPINB1可解除ARIH1的自抑制效应，完善了PD-L1降解调控网络。在小鼠模型中，靶向PPM1L能够增强抗PD-1免疫治疗的效果。该研究构建了PPM1L-SERPINB1-E3s-PD-L1多层级调控轴，为理解肿瘤免疫逃逸异质性、优化联合免疫治疗方案提供了新思路。
PD-L1是肿瘤免疫逃逸中的关键检查点分子。它的蛋白水平受到泛素化、磷酸化等多种翻译后修饰的精细调节。以往的研究多集中在激酶对PD-L1的磷酸化修饰，而磷酸酶如何调控PD-L1蛋白稳定性并参与肿瘤免疫逃逸，仍不清楚。
研究团队利用PUP-IT邻近标记联合质谱分析，从PD-L1的互作蛋白组中筛选出磷酸酶PPM1L，并通过免疫共沉淀实验证实两者存在相互作用。在多株肿瘤细胞中敲低PPM1L后，PD-L1蛋白水平显著下降，但mRNA水平没有明显变化，说明PPM1L主要在翻译后层面维持PD-L1的稳定性。功能实验进一步显示，PPM1L缺失可以增强T细胞介导的肿瘤杀伤。PPM1L能够去除PD-L1 S279/283位点的磷酸基团。当PPM1L缺失时，该位点磷酸化水平升高，PD-L1被K48型泛素链修饰，随后通过蛋白酶体途径降解。
接下来，团队进一步解析了磷酸化状态改变后的PD-L1如何被E3泛素连接酶识别。分析显示，PPM1L缺失会增强PD-L1与ARIH1、RING1、RNF2等多种E3连接酶的结合。单独敲低其中任何一个E3，只能部分恢复PD-L1蛋白水平，说明多种E3分子共同参与降解过程。不同E3对PD-L1糖基化亚型的偏好不同，肿瘤细胞自身E3连接酶的表达谱也存在差异，二者共同决定哪种E3在特定肿瘤中占主导地位。这为不同肿瘤对E3靶向药物反应不一提供了分子解释。此外，SERPINB1能够解除ARIH1的自抑制效应，进一步完善了PD-L1的降解调控网络。
体内研究显示，敲除Ppm1l可以降低PD-L1表达，抑制小鼠结肠癌肿瘤的生长。与抗PD-1抗体联用时，抑瘤效果进一步提升。临床样本分析发现，PPM1L蛋白表达与PD-L1呈正相关，PPM1L高表达伴随CD8⁺ T细胞浸润下降。SERPINB1在肿瘤组织中的高表达则与良好预后及更高的CD8⁺ T细胞浸润相关。这些结果提示PPM1L与SERPINB1具有临床相关性。
图. 机理模式图
团队通过系统的机制解析，明确了PPM1L通过去除PD-L1特定位点的磷酸化修饰，拮抗ARIH1等多种E3泛素连接酶对PD-L1的识别与降解，揭示了PPM1L-E3调控轴是多种肿瘤中PD-L1降解的关键通路。在此基础上，研究进一步发现SERPINB1能够解除ARIH1的自抑制效应，完善了PD-L1的调控网络，实现了从核心通路到辅助调控层面的多维度机制解析，构建了多层级的PD-L1稳态调控体系。该研究不仅阐明了不同肿瘤中E3选择性识别的分子基础，也为靶向PD-L1磷酸化动态调控、增敏抗PD-1免疫治疗提供了理论依据和潜在干预方向。
四川大学华西医院任海燕研究员为该论文唯一通讯作者，四川大学华西医院生物治疗研究中心李攀博士后/助理研究员为第一作者，四川大学生物治疗全国重点实验室博士研究生刘鑫、胡平为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117955
制版人：十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
推荐直播
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
