【Anal. Chem.】上海有机所赵延川研究员：含氟铑探针实现手性胺和腈的无分离 ¹⁹F NMR 对映体区分

导语

近日，中国科学院上海有机化学研究所赵延川研究员课题组报道了一种基于手性铑(III)配合物的含氟核磁探针，可在无需分离和复杂样品前处理的条件下，通过19F NMR 实现对手性胺、氨基醇及腈类化合物的快速对映体区分。该研究以“A Fluorinated Cyclorhodium Probe Enables Separation-Free 19F NMR Enantiodifferentiation of Chiral Amines and Nitriles”为题发表在Analytical Chemistry (DOI: 10.1021/acs.analchem.6c04189)。

前沿科研成果

对映体组成是药物、天然产物、农药以及不对称合成中间体的重要分子属性。对于手性含氮化合物，准确而快速地获得ee值对于药物发现、催化剂筛选和反应优化具有重要意义。传统手性HPLC和GC虽然成熟可靠，但面对弱紫外吸收、低挥发性、溶解性有限或杂质组成复杂的样品时，往往需要衍生化、条件筛选或针对具体底物建立专门的分析方法。NMR则可以在不进行色谱分离的情况下，通过将两个对映体转化为可区分的非对映环境，实现直接手性分析。尤其是19F NMR具有高灵敏度和宽化学位移窗口等特点，为复杂混合物中的多组分手性检测提供了良好的信号基础。

在此之前，赵延川研究员课题组已围绕手性含氟探针开展了一系列研究工作，实现了对手性羧酸(见 JACS Au2026, 6, 4550)、硫醇和硫醚 (见 Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202505700) 的高效手性识别。在本研究中，研究团队进一步将这一策略拓展至手性胺、氨基醇和腈类化合物，构建了一种基于手性铑(III)配合物的 19F NMR 手性识别体系。该探针采用手性双吡啶酰胺骨架，并在 Rh(III) 中心形成紧凑的配位环境，分子内手性中心诱导配位骨架产生轻微的不对称扭曲，在金属中心附近形成具有手性识别能力的微环境。与此同时，骨架上的 CF3 基团作为 19F 信号报告单元，可将分析物配位前后的局部结构变化转化为明显的化学位移差异。Probe4可通过两步反应简便获得：首先通过酰胺化反应制备配体3，随后进行 Rh(III) 金属化反应得到目标探针，两个步骤的分离收率分别为 64% 和 83%。单晶结构显示，Rh中心使两个含氮配体臂向内收拢，形成紧凑的配位环境，邻近吡啶单元的手性碳进一步诱导骨架产生不对称扭曲。这一结构特征为探针识别不同对映体并产生可分辨19F信号提供了结构基础。实验中，Probe 4与分析物直接混合即可进行NMR检测，无需进行共价衍生化；在CH3OH/CDCl3=5:95（v/v）条件下，兼顾了探针溶解性与分析物配位效率（如图1所示）。

图1. Probe 4的合成路线及单晶X射线结构(来源：Anal. Chem.)

图2. Probe4对结构多样手性胺、氨基醇和腈类化合物的手性识别(来源：Anal. Chem.)

研究团队首先考察了Probe4对结构多样胺类化合物的识别能力，包括芳基胺、氨基醇、氨基酸酯衍生物以及脂肪族和环状胺。在这些体系中，两个对映体与探针形成的非对映配合物能够产生清晰分离的19F信号。对于部分结构，探针表现出非常高的分辨能力，其中A12的分离度Rs达到92.4。结果表明，手性中心附近的取代基、芳香环刚性、空间位阻以及额外官能团均可能影响探针所感受到的非对映环境。对于配位能力较弱的腈类化合物，Probe 4仍能够成功识别，其分离度Rs为1.8–7.6，底物覆盖稠环结构、酯基、羧酸、酰胺以及具有较大空间位阻的季碳手性中心。对于部分含酯腈类底物，氰基与Rh(III)的配位以及酯基氧的辅助相互作用可能共同形成更加明确的非对映结合环境，从而有利于手性信息向CF3报告基团传递（如图2所示）。

同时，借助 19F NMR 简洁的信号特征，还可在单个 NMR 管中同时区分包含 5 种胺或 6 种腈的多组分混合物。对于结构仅有细微差别的α-取代芳基甲胺，即使底物之间仅存在一个氟取代位置的差异，也能够获得可区分的19F信号。对于腈类底物，Probe4同样能够在同一个 NMR 样品中实现六种组分的同时检测。实验结果表明，该方法对复杂分析物混合物具有良好的兼容性，不同腈类分析物之间未观察到明显的交叉干扰，并且各组分均能够获得清晰、分辨良好的信号（如图3所示）。

图3. 基于 19F NMR 的手性胺和手性腈同时区分检测(来源：Anal. Chem.)

为了验证该探针在实际反应体系中的实用性，研究团队将其应用于铜催化不对称脱羧氰化反应所得粗产物的ee测定。反应经过水淬灭、萃取和除去溶剂后，粗残余物无需色谱纯化，即可直接加入Probe4进行19F NMR分析。采用不同手性配体得到的粗产物，19F NMR测得ee分别为54.2%和81.4%，而相应手性HPLC结果为55.3%和82.7%；两种分析方法之间表现出良好的一致性，说明该策略不仅能够完成模型底物的手性识别和定量，还能够直接用于未经制备纯化的粗反应混合物，为不对称反应优化和快速筛选提供分析工具（如图4所示）。

图4. Probe 4直接测定不对称脱羧氰化反应粗产物的ee值(来源：Anal. Chem.)

总结

本研究建立了一种基于手性环铑(III)配合物的无分离 19 F NMR 手性分析平台。该策略通过 Rh(III) 中心构建刚性的手性识别环境，将分析物的微小立体差异转化为可分辨的 19 F NMR 信号。Probe4不仅适用于强配位的胺和氨基醇，也可拓展至弱配位的腈类化合物，同时支持多组分同时分析、ee 测定以及反应粗产物的直接检测。该探针有望进一步应用于不对称催化筛选、合成路线优化、药物化学及常规对映体纯度分析，为快速、简便的手性分析提供一种具有良好拓展潜力的新途径。

赵延川课题组简介

中国科学院上海有机化学研究所先进氟氮材料重点实验室赵延川课题组发展了识别赋能色谱核磁检测方法 (Recognition-Enabled Chromatographic NMR)，基于含氟探针与分析物动态相互作用产生与分析物一一对应的特征性氟谱信号，这一检测方法不仅可以用于高灵敏度复杂体系原位分析检测 (Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202417112.), 也可以用于手性醇，胺，羧酸，腈等化合物的对映体组成分析及绝对构型判定 (Cell Rep. Phys. Sci.2020, 1, 100100; JACS Au2023, 3, 1348; Anal. Chem.2024, 96, 730; Anal. Chem.2024, 96, 1144; Anal. Chem.2024, 96, 13551)。

赵延川研究员简介

赵延川，2007年本科毕业于吉林大学化学系；2012年获中科院上海有机化学研究所理学博士学位；之后在美国麻省理工学院化学系从事博士后研究。2017年5月加入中国科学院上海有机化学研究所先进氟氮材料重点实验室，任课题组长。在包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Rev., ACS Cent. Sci., JACS Au, Anal. Chem.等学术刊物发表论文80余篇。

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