Neuron | 许晓鸿团队揭示抑制后反弹放电促进雄性小鼠启动交配

雄性哺乳动物的交配并非单一动作，而是由社交探索、嗅探、骑跨、骨盆抽动和射精等阶段依次构成的行为序列。动物需要整合外界感觉线索、内部生理状态与运动程序，并在恰当时刻从探索阶段切换至以骑跨为标志的实质性交配阶段。下丘脑内侧视前区（medial preoptic area，mPOA）是调控这一行为转换的关键脑区：相关神经元在骑跨前后活动增强，人工激活 mPOA 可诱发骑跨，而抑制该区域则会显著破坏交配行为。

然而，mPOA 同时接收来自多个边缘系统脑区的兴奋性和抑制性输入。值得注意的是，来自终纹床核主核（principal nucleus of the bed nucleus of the stria terminalis，BNSTpr）的抑制性输入在交配过程中同样表现出增强的活动，并且该通路对于正常交配行为的发生不可或缺。这提出了一个看似矛盾而又关键的问题：一个抑制性神经环路为何能够促进 mPOA 神经元的激活，并进一步推动交配行为的启动？

2026 年9月17 日，复旦大学脑科学研究院、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、清华大学心理与认知科学系、临港实验室等单位组成的合作团队，在Neuron发表题为Post-inhibitory rebound firing promotes hypothalamic activation during male mating in mice的研究论文。研究发现，骑跨激活型 mPOA 神经元在行为启动前先受到 BNST 依赖的抑制；T 型钙通道 Cav3.1 可在超极化期间从失活中恢复，并在膜电位回升时迅速打开，因此其所介导的抑制后反弹放电（post-inhibitory rebound firing，PIR）将抑制转化为随后发生的反弹激活，并促进雄性小鼠从求偶探索阶段转入骑跨。

图1｜摘要：BNST 抑制性输入与 Cav3.1 依赖的 PIR 共同促进 mPOA 激活及骑跨启动。

研究结果分析与阐述

1. 骑跨激活神经元在行为开始前先被抑制

研究团队首先在雄性小鼠 进行交配行为时 ，对 mPOA 进行在体单 通道 记录。在 58 个骑跨激活 的通道 中，研究者观察到清晰的“先抑制、后激活”动态：在骑跨开始前数秒，神经元放电显著降低，部分时段接近沉默；接近行为起点时，活动逐渐爬升并达到峰值。行为前抑制越强，随后激活越大。该模式存在于在骑跨时激活的 通道 ，却不存在于只对社交探索或嗅探反应的 通道 中。这些结果表明，行为前抑制与骑跨相关激活具有选择性联系。

2. 骑跨前抑制依赖 BNST 抑制性神经元活动

为追踪抑制的上游来源，研究人员在 Vgat-Cre 雄鼠的 BNST 中表达抑制型化学遗传学受体，并在同侧 mPOA 记录神经活动。 生理 盐水对照条件下，骑跨激活神经元保持典型的行为前抑制和随后爬升；当 CNO 抑制 BNST 神经元后，骑跨前抑制被消除，骑跨附近的激活也明显减弱。值得注意的是，社交探索和嗅探激活神经元并未出现相同的联合变化。该结果说明，BNST 抑制性神经元活动不仅塑造 mPOA 的行为前静默，也与随后特异性的骑跨激活相联系。

3. T 型钙通道把抑制转换为反弹激活

为检验 PIR 能否解释这组动态，研究团队构建了包含钠、钾、HCN、T 型钙和漏电流的生物物理模型，并用实验记录的 13 项电生理特征进行约束。模型复现了与脑片记录接近的 PIR 发生比例，也显示只有当抑制和 T 型钙电流达到合适范围时，超极化后的神经元才会产生反弹放电。

其机制可概括为“抑制预备—兴奋触发”：在持续抑制期间，膜电位下降，T 型钙通道的失活门控逐渐恢复；当兴奋性输入到来、膜电位开始回升时，通道的激活门控快速打开，而失活门控尚未关闭，由此产生短暂但显著的内向钙电流。该电流可以帮助阈下兴奋输入触发动作电位，也能放大阈上输入所引发的放电。在允许 PIR 的参数区间内，前期超极化越深，放电出现越早、频率越高，这与在体记录中“抑制越强、随后激活越大”的关系相一致。

4.Cacna1g双向调节 PIR、mPOA 活动与交配启动

研究团队进一步比较三类 T 型钙通道基因，发现 Cacna1g （编码 Cav3.1）在 mPOA 中表达最高。通过 shRNA 降低 Cacna1g 表达，或通过 CRISPRa 提高其内源表达，研究者实现了对 PIR 的双向操控。脑片记录显示，敲低组仅 4.5% 的神经元出现 PIR，对照组为 28.9%，过表达组则达到 66.7%；而静息膜电位、动作电位阈值等多数基础电生理参数基本不变。

在体记录进一步表明， Cacna1g 敲低后，骑跨激活神经元仍能出现行为前抑制，但随后的反弹样激活显著减弱。双侧敲低使雄鼠骑跨潜伏期延长、骑跨及骨盆抽动次数减少，动物更长时间停留在社交探索和嗅探阶段；已经启动的单次骑跨和骨盆抽动持续时间却基本正常，说明 影响主要 发生在行为阶段转换，而非动作执行。

与此相反，提高 Cacna1g 表达显著缩短社交探索、骑跨、骨盆抽动和射精的潜伏期，并使 mPOA 神经元更早达到活动峰值。部分原本在社交探索时激活的神经元，也更容易在骑跨期间被招募，其活动分布向“骑跨样”模式移动。敲低或过表达均未改变循环睾酮水平；两种操控也未影响雄鼠对幼崽的父性行为，提示其效应并不是对 mPOA 所有社会功能的普遍改变。

5. Cav3.1 富集于与骑跨相关的 mPOA 神经元

多重原位杂交显示， Cacna1g 在雄性小鼠 mPOA 广泛表达，并与 Vgat 和 Esr1 大量共定位。约 95% 的 Vgat ⁺ / Esr1 ⁺ 神经元表达 Cacna1g ，且其转录本信号在 Vgat ⁺ / Esr1 ⁺ 双阳性细胞中高于单阳性或双阴性细胞。这一分子分布与既往关于 Vgat ⁺ / Esr1 ⁺ 神经元参与骑跨启动的证据相吻合，也为 PIR 在相关细胞群中的功能提供了定位基础。

综上， 本研究提出并验证了一条“BNST 抑制性输入—Cacna1g依赖的 PIR—mPOA 激活—骑跨启动”的机制链条。该发现修正了将抑制简单视为神经活动“刹车”的传统直觉：当抑制性输入与神经元内在膜电生理特性相结合时，抑制本身也可以为随后的神经元激活创造条件。因此，PIR 可能构成一种重要的神经时序机制，使动物能够在感觉信息与内部状态逐步整合的基础上，于恰当时刻实现从求偶探索到实质性交配行为的转换。值得注意的是，编码 Cav3.1 的 Cacna1g 也被报道与自闭症谱系障碍相关，而自闭症具有显著的性别偏倚，男性患病比例高于女性。这提示，对性别特异性行为及其神经环路机制的研究，不仅有助于理解行为产生的基本神经原理，也可能为 理解 具有性别偏倚的神经精神疾病机制提供新的线索。

论文共同第一作者为张雯、查茜和曹华腾；查茜 副研究员 、张哲 研究员、弭元元研究员与 许晓鸿 研究员 为共同通讯作者。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00670-7

制版人： 十一

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