AbMole 抑制剂篇丨 Relacorilant（CORT 125134）：高选择性糖皮质激素受体拮抗剂，在激素信号通路研究中的应用

Relacorilant（CORT 125134，AbMole，M11555）属于非甾体类高选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂。GR 作为核受体家族关键成员，在结合内源性糖皮质激素后发生核转位，直接调控数百个靶基因转录，参与机体应激应答、糖脂代谢与免疫细胞功能重编程。Relacorilant 对 GR 的 Ki 为 0.5 nM，对雄激素受体与孕激素受体的 Ki 均超过 10 μmol/L，选择性远超米非司酮 (Mifepristone) 等第一代广谱核受体拮抗剂，适合用来特异性解析糖皮质激素-GR 信号轴介导的生物学表型。
分子层面，Relacorilant（CAS No.：1496510-51-0）竞争性占据 GR 配体结合口袋，当细胞存在糖皮质激素刺激时，该分子会阻碍受体发生激活构象转变，抑制受体核转位、二聚化以及下游靶基因启动子的招募，从而阻断激素诱导的转录激活与转录抑制效应。在肿瘤细胞中，糖皮质激素经 GR 诱导 SGK1、DUSP1 等抗凋亡基因表达，削弱紫杉醇类微管抑制剂的杀伤效应；在免疫细胞中，内源糖皮质激素经 GR 驱动免疫抑制表型偏移。Relacorilant 可在转录水平逆转上述程序，且对下丘脑－垂体－肾上腺轴的反馈扰动显著小于米非司酮，为区分 GR 配体依赖性与非依赖性表型提供了高分辨率的工具。
Relacorilant（CORT 125134，AbMole，M11555）的体外生物学效应已在多种肿瘤与免疫细胞体系中得到验证。在卵巢癌 OVCAR5 细胞中，糖皮质激素预处理可显著削弱紫杉醇的生长抑制效应，而加入 Relacorilant 后紫杉醇的抑制活性完全恢复（P<0.001）；qPCR 检测显示，糖皮质激素诱导的 GR 下游靶基因 SGK1、DUSP1 的表达上调可被 Relacorilant 剂量依赖性阻断。在外周血免疫细胞体系中，Relacorilant可逆转糖皮质激素对 T 细胞活化与细胞因子分泌的抑制作用。
Relacorilant（CORT 125134，AbMole，M11555）在多个动物模型中也有着广泛应用。在 MIA PaCa-2 胰腺癌异种移植模型中，与紫杉醇（Paclitaxel）单用相比，Relacorilant 联合紫杉醇可显著降低肿瘤生长速率并延缓肿瘤进展时间（均 P<0.0001），且动物耐受良好，为激素依赖性抵抗的体内验证提供了标准范式。除肿瘤模型外，该分子同样适用于慢性应激、代谢稳态与免疫功能相关小鼠模型，用于解析内源糖皮质激素对全身代谢、免疫细胞组成的调控作用；Relacorilant在动物实验中可以通过口服途径给药，即可实现稳定的 GR 拮抗暴露，无需尾静脉或者腹腔注射，操作简便，便于实验开展。
综上，Relacorilant（CORT 125134，AbMole，M11555）凭借纳摩尔级效价与对糖皮质激素受体的优异亚型选择性，为区分激素配体依赖性与非依赖性 GR 生物学功能提供了高品质化学干预工具。它既可以用于解析肿瘤细胞层面激素诱导抵抗的分子机制，也能够用来探究糖皮质激素重塑免疫微环境的作用，为核受体信号、肿瘤免疫交叉领域的体外与体内机制研究提供重要实验支撑。
* 本文所述均为科研试剂，仅供科学研究参考

参考文献
[1] Hunt H J, et al. Identification of the clinical candidate CORT125134: a selective glucocorticoid receptor (GR) antagonist. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(8): 3405-3421.
[2] Munster P N, et al. Overcoming taxane resistance: preclinical and phase 1 studies of relacorilant, a selective glucocorticoid receptor modulator, with nab-paclitaxel in solid tumors. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3214-3224.
[3] Oakley R H, Cidlowski J A. The biology of the glucocorticoid receptor: new signaling mechanisms in health and disease. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2013, 132(5): 1033-1044.
[4] Ratman D, et al. How glucocorticoid receptors modulate the activity of other transcription factors: a scope beyond tethering. Molecular and Cellular Endocrinology, 2013, 380(1-2): 41-54.
[5] Cadepond F, et al. RU486 (mifepristone): mechanisms of action and clinical uses. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 1997, 37: 163-237.

细胞实验参考
细胞系：Human ovarian carcinoma OVCAR5 cell line
方法：Cell viabilitylity was assessed by CellTiter-Glo luminescent assay; cells were seeded in 96-well plates in medium containing 2.5% FBS, then co-treated with serially diluted paclitaxel, 100 nM dexamethasone and relacorilant after 48 h of pre-culture; luminescence intensity was quantified on a Synergy II microplate reader and normalized to vehicle control
浓度：300, 450 nM
处理时间：48 h pre-culture, followed by 72 h drug treatment
参考文献：Mol Cancer Ther. 2021 May;20 (5):911-922
上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
动物实验参考
动物模型：Female athymic nude mice, 6–8 weeks old, MIA PaCa-2 human pancreatic carcinoma subcutaneous xenograft model
配制：The complete solvent composition was not described in original paper
剂量：30 mg/kg
给药处理：Oral gavage, once every 4 days for 25 consecutive days, initiated 8 days after tumor cell inoculation; administered in combination with paclitaxel at 7.5 mg/kg via intravenous injection on days 8, 15 and 22 post-inoculation
参考文献：Mol Cancer Ther. 2021 May;20 (5):911-922
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