北京
翻一翻ICH指南，你会发现，无论ICH M3、S6还是S9，对于抗肿瘤药物体内药效应该选择几个模型支持IND申请，是没有明确规定的。如果非要找到点依据，国内2006年颁布过一个《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》。这个文件里面提到，细胞毒类抗肿瘤药物临床前体内试验一般至少应选用3～4种人癌异体移植瘤模型，试验至少应重复一次。这里面有几个问题需要厘清，一是指南颁布的时限，距今已经20年了，是否还能代表现有技术水平和监管要求；二是即使这个技术指南还具备价值，但针对的是细胞毒类药物，对于肿瘤免疫治疗药物、靶向治疗药物能否适用？另外，ADC这种抗体与细胞毒类偶联在一起的药物能套用吗？既然没有明确指南，我们可以去已经上市的大量药物中试着找下答案。这也是很多朋友私下或者在群里问到过的问题。通过这篇文章，看能不能有个大概理解。
笔者梳理了38款已上市抗肿瘤药物，有靶向药，也有免疫治疗药物，还有ADC，看下这些药物体内药效模型的使用特点。
整体看，CDX（人细胞系来源异种移植）占绝对主导（约64%）：几乎每个小分子TKI/靶向药都以1–4个人源CDX模型（多为裸鼠/SCID皮下接种）为核心药效证据；耐药突变（如ROS1G2032R、BTKC481S、EGFRT790M）普遍以工程化CDX覆盖。
PDX（患者来源）占约22%，且集中在两类药物：①内分泌/信号通路类（Elacestrant、Imlunestrant、Capivasertib、Zongertinib、Avutometinib+Defactinib等，ESR1突变/耐药PDX是关键）；②血液瘤（AML的MV4-11/MOLM-13之外大量PDX、多发性骨髓瘤、淋巴瘤DLBCLPDX）。
同源模型（免疫健全小鼠）约11%，几乎全部来自免疫治疗药物：CTLA-4（Imjudo：EMT6/CT26/MCA205）、LAG-3+PD-1（Opdualag：Sa1N/MC38）、CSF1R（Romvimza：MC38）、PD-1（Loqtorzi：人PD-1敲入小鼠+MC38）等，均使用"小鼠替代抗体+同源模型"策略；另有Colon-26（Gomekli）、RM1-hPSMA（Pluvicto）、Ba/F3allograft（Ibtrozi）、JAK2V617F骨髓移植（OJJAARA）。
种属：绝大多数为小鼠（裸鼠/SCID/NSG/NOD-SCID等免疫缺陷品系为主，NSG/NCG+人PBMC人源化用于T细胞接合双抗）；大鼠仅少量使用。
模型数量：38款药物中，10款药物采用了3个模型、9款药物采用2个模型、7款药物采用4个模型、6款药物采用1个模型、3款药物采用5个模型。再具体到CDX模型方面，13款药物采用1个CDX模型、8款药物采用3个模型、7款药物采用2个模型、5款药物没有用CDX模型。PDX模型就用的相对比较少了，38款药物中，24款并未使用PDX模型，8款药物使用了1个PDX模型，2款药物使用了2个模型，3款药物使用了3个模型。鼠同源模型用的比较少，如前文所示，大部分为免疫调节类药物，26款药物没有采用同源模型，8款药物采用的1个模型。
由于这38款药物中ADC类药物很少，笔者对已上市的其中13款ADC药物采用的体内药效模型情况进行了回顾，如下表所示。总体看，5款药物采用3个模型、2款药物采用了2个模型、2款药物采用了5个模型、其它采用1、4、6、7个模型的各有1款药物。具体到CDX模型方面，4款药物采用3个CDX模型、3款药物采用2个模型、3款药物采用4个模型，其它采用1个模型。PDX模型方面，9款药物没有采用PDX模型，3款药物采用了2个PDX模型，1款药物采用了3个PDX模型。
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