AI设计抗体挑战赛：超越传统实验，但远未封神

导读

AlphaFold 彻底改写了蛋白质结构预测领域，让整个生物医药界对AI 抗体设计寄予极高期待。

大量论文、预印本、商业宣传不断渲染：AI 可以直接在计算机里 “造出” 高亲和力治疗性抗体，跳过繁琐的噬菌体、酵母展示筛选，大幅压缩抗体药物研发周期。

近日，一项名为“AIntibody Challenge”（抗体AI挑战赛）的研究结果显示，AI在某些任务上确实能赢，甚至超越传统实验，但远未到“无所不能”的程度，且不同AI模型的能力差异巨大，跨任务泛化能力有限。

深究科学 | 撰文

8月26日，一篇发表在Nature Biotechnology的重磅工作，AIntibody盲法前瞻性挑战赛，效仿 CASP 蛋白质结构预测竞赛，集结 29 家机构，交出 511 条 AI 设计抗体序列，全部合成真实验证，用 SPR、KinExA 测定真实亲和力，搭配 5 项可开发性实验，完成一次不带滤镜的 “AI 抗体全真大考”。

这场测试没有推翻 AI 的价值，但撕下行业泡沫，清晰划出当下 AI 抗体能做什么、做不到什么。

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三大任务，直面工业真实场景

挑战赛选用研究最充分的 SARS‑CoV‑2 RBD 作为抗原，设置三个高度贴合抗体药物管线的任务，全部采用盲测前瞻性设计：参赛团队拿到测序数据集，不知道真实实验结果，提交序列；主办方统一合成全长 IgG，标准化实验检测亲和力与成药性，杜绝回顾性分析带来的虚高性能。

任务 1：计算机亲和力成熟（In‑silico 亲和力成熟）

给定一轮筛选后的 NGS 测序数据，固定 HCDR3 与框架区，只修改其余 CDR，在原有亲本抗体基础上优化亲和力，同时保证可开发性。对应工业界抗体后期亲和力优化环节。

任务 2：HCDR3 簇内亲和力排序

数据集被划分成 3 个 HCDR3 序列簇（27F、28F、47F），团队需要从数千条序列里，预测每个簇内亲和力最高、成药性合格的抗体。对应高通量测序后，从海量克隆里挑出最优候选的 hit‑expansion 流程。

任务 3：库外全新 CDR 设计

基于全部测序数据集，生成数据库中不存在的全新 CDR 组合，框架保持不变，追求高亲和力与良好成药性，代表最有想象力的 “从头 AI 抗体设计”。

评价标准不只有亲和力 KD，还引入药物开发至关重要的可开发性（developability）：热稳定性 Tm、聚集温度 Tagg、疏水性 HIC、多特异性 BVP、自相互作用 AC‑SINS 五项实验，每条抗体打分，总分≤3 才算具备药物开发潜力，避免 “亲和力爆表，但一做药就聚集、多特异、无法生产” 的纸上分子。

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成绩单——有高光，也有不足

任务 1 亲和力成熟：AI 真正闪光的地方

在已有亲本抗体、充足测序多样性数据加持下，AI 交出了全场最好的答卷。Aureka 的结构感知模型拿到 95 pM 的抗体，和亲本相比亲和力提升约 2000 倍，与实验筛选得到的最优抗体（113 pM）统计学上几乎持平。

有意思的是，不用复杂 AI 的简单统计共识法（ProBioGen）也拿到第三名 540 pM 的优异结果，仅仅对测序库做位置频率统计，不靠深度学习就超过绝大多数 AI 算法。

整体统计：166 条提交序列中，63% 同时做到结合抗原且可开发；3% 拿到亚纳摩尔亲和力，0.6% 实现小于 100 pM 超高亲和力。

这证明：当拥有充足真实筛选测序数据，针对已有抗体做局部 CDR 优化，AI 确实可以缩短 2‑3 周实验周期，具备实实在在工业价值。但也存在问题：部分团队一条合格可开发结合抗体都没有，模型之间差距巨大。

任务 2 簇内预测：大部分 AI，干不过随机挑选克隆

这是全文最颠覆认知的结论。

研究基线显示，从 HCDR3 簇里随机挑选克隆，就有 39% 概率比丰度最高的簇对照亲和力更好。

但绝大多数 AI 模型的表现低于这个随机基线：AI 提交序列中，只有 9.8%‑13.8% 优于簇对照。全 26 支队伍里，仅有华盛顿大学 WashU 一支队伍超过随机基线。即便任务拿到部分真实亲和力标签，大部分 AI 依然无法从海量序列中精准定位高亲和力克隆。

同时，模型没有跨集群泛化能力：同一个赢算法，在 A 簇夺冠，换到 B 簇就表现平庸。

这里暴露行业巨大痛点：亲和力预测依然是整个领域最大短板。即便有测序、部分亲和力标签，想直接从序列预测真实结合强弱，现有模型依然非常吃力，远达不到工业期待。另外 HCDR3 深刻决定可开发性，同一个算法，在 47F 簇全部抗体成药性优秀，换到 28F 簇大量分子出现聚集、多特异性问题，算法很难预判这些生物物理风险。

任务 3 库外全新 CDR 设计：能造出超级分子，但 “药化陷阱” 重重

Xencor 的蛋白语言模型产出全场最强 2.9 pM 的超紧密结合抗体。然而，这支冠军抗体在疏水性 HIC 色谱柱无法有效洗脱—— 按照药物开发标准属于严重致命缺陷。挑战赛的加权计分规则允许单项失败被其他指标抵消，才让它拿到第一名，但现实药物开发中会被直接淘汰。

全局结果：168 条提交序列，接近三分之一（30.4%）完全不结合抗原；即便结合，高亲和力分子往往伴随成药性缺陷。很多获胜设计并非天马行空全新 HCDR3，只是在数据集已有的 HCDR3 基础上，对周边 CDR 做少量保守突变，真正意义上完全跳出原有文库的创新很少。

这也意味着，当下生成式AI更擅长“微调或改良”，而不是凭空创造。

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不存在 “通杀一切” 的万能模型

参赛方法被分为四大类：统计启发式基线、传统机器学习、蛋白语言模型 PLM（Transformer / 抗体大模型）、结构感知方法（AlphaFold3、ProteinMPNN 等）。

挑战赛得出一个非常务实的结论：没有一类算法在全部任务通吃，最优方案高度依赖任务类型。

亲和力成熟任务：结构感知 + 蛋白语言模型组合夺冠，简单统计基线也可以打出高分；

簇内预测任务：冠军来自传统高斯过程回归、定制 Transformer、PLM，不同簇胜出方法完全不同，没有一类技术占绝对上风；

库外全新 CDR 生成：蛋白语言模型表现相对最好。

同一个团队的同一套算法，往往是 “一个任务封神，另一个任务拉胯”，跨任务泛化能力普遍很差。

论文提出务实思路，工业管线不要迷信 “一个模型解决全部问题”，应当采用组合策略：

库内亲和力成熟：可以使用统计共识 + AI 模型并行； 簇内候选筛选：不能完全依赖 AI 预测，保留随机挑选作为重要基线； 全新序列生成：优先蛋白语言模型，但必须严格后续实验验证成药性。

同时，研究发现，可开发性很难靠计算精准预判。大量 AI 给出高亲和力序列，会出现多特异性、聚集风险；计算打分不能可靠替代五项湿实验检测。

AIntibody 最大价值，是给整个领域敲了一记警钟：很多论文的亮眼效果，来自回顾性数据集的 “便利光环”，一旦切换成盲法、前瞻性、全部合成实测，性能会大幅缩水。

在合适场景，也就是已有结合分子、拥有高质量测序数据集，做局部 CDR 亲和力优化，AI 确实可以产出媲美实验筛选的候选，节约实验时间成本。

但现阶段 AI 不能完全替代湿实验，它更适合作为 “高效候选生成器”，产出一批候选序列，仍然必须经过完整体外实验验证亲和力与成药性。

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下一代 AIntibody 的方向

这项研究只是第一代基准，作者公布全部测序、亲和力、成药性原始数据，全部获胜团队开源代码，供全球科研人员测试迭代自己的算法。

下一代 AIntibody 挑战赛计划：

取消大量预先提供的亲和力标签，模拟早期真实抗体发现，仅输入测序数据； 修改评分规则，设置硬性成药性一票否决，杜绝 “高亲和力抵消成药性缺陷”； 拓展更多抗原靶点，摆脱本次仅使用 RBD 的局限，检验模型跨抗原泛化能力。

AIntibody 的启示，不止局限抗体 AI，对整个生成生物学都有借鉴意义：

仿真、回顾性测试只能作为前期筛选；真正的金标准永远是盲法前瞻性 + 全部实验验证。

AI 抗体设计不是 “已经实现革命”，而是站在转折点。它已经拿到入场券，在部分场景可以赋能药物研发，但距离可以脱离实验、“输入抗原直接输出临床级抗体” 的终极理想，仍隔着巨大的生物现实鸿沟。

参考文献

Erasmus M F, et al. A blinded, prospective benchmark of in silico antibody discovery anchored to experimental affinity and developability. Nature Biotechnology, 2026, doi:10.1038/s41587‑026‑03238‑6

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