乳腺癌开启精准治疗新革命

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 武月

9月4日，FDA顶着专家咨询委员会的反对票，还是给阿斯利康的口服SERD camizestrant开了绿灯，给予其加速批准。

这一逆转，直接把一场原本拉锯的监管争议，演变成了肿瘤精准治疗的里程碑事件。

Camizestrant拿下的是，联合CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。但用药有一个关键前提：患者必须是在接受芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂的一线治疗期间，通过检测发现了ESR1基因突变。

也正是这一限定，颠覆了肿瘤临床的底层逻辑，治疗决策开始向分子标志物早期干预迁移：在肿块还没被CT、MRI拍到变大之前，靠ctDNA提前预警并直接切换治疗方案。这意味着，乳腺癌的干预节点被大幅提前了。

然而，加速获批仅一周，旨在把camizestrant推向更广阔人群的SERENA-4三期研究未达主要终点。这已经是口服SERD近年来在一线全人群领域的第三次失败了。同一类药物在同一人群的接连折戟，说明问题大概率是出在机制与人群的匹配方面，而非某一分子的问题。

某种程度上，这更加凸显了精准分层以及“提前干预”的价值。无论如何，一场由“分子预警”驱动的肿瘤干预革命，已经悄悄撕开了一个裂口。

在“肿瘤长大”前换药

传统肿瘤治疗的底层逻辑，通常是“兵来将挡”，只有当CT或MRI影像学检查确认肿瘤增大了，临床上才会做出更换方案的决策，但此时癌细胞往往已经扩散。

Camizestrant的加速获批打破了这条默认路径。在HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者中，一线接受AI联合CDK4/6抑制剂治疗期间，即便影像尚未进展，只要ctDNA检出新发ESR1突变，即可联合CDK4/6将方案切换为camizestrant，而不是继续等待肿瘤影像进展。

ctDNA之所以能早于影像提示风险，源于ESR1突变的生物学特征。ESR1突变多在一线AI治疗期间获得性出现，使雌激素受体摆脱配体依赖、持续自我激活，是内分泌治疗耐药的主要机制。

更关键的是，这种突变信号会优先进入外周血，被ctDNA捕获的时间点通常早于肿瘤在影像上长到可见尺寸的时间点。这正是ctDNA引导早期干预的生物学基础。

Serena-6临床试验的III期结果，则验证了“提前干预”的临床效益。该临床试验纳入了HR+/HER2-乳腺癌患者。这些患者在传统影像学扫描（如CT/MRI）中尚未出现疾病进展，但通过血液中的ctDNA 检查，检测到了新发生的ESR1突变。

结果显示，与继续原方案的患者相比，提前换用camizestrant + CDK4/6抑制剂方案的患者，其疾病进展或死亡风险降低了56%，中位无进展生存期（mPFS）达到16 个月，而对照组仅为9.2个月。此外，新方案还将患者换用下一线治疗前的肿瘤进展风险降低了23%。目前总生存尚未成熟，但呈有利趋势。

在今年4月的专家咨询委员会上，专家们曾对Serena-6的设计提出过质疑：该试验未与“等到影像进展后再换药”的传统标准做头对头对照，且对照组交叉用药比例较低；并担心以此放行，会给“用液体活检代替影像学来驱动临床决策”开创一个风险难以评估的先例，最终委员会以6票反对、3票支持。

转折则来自阿斯利康按FDA要求补交的一份关键ctDNA分析数据：

治疗第8周，camizestrant组总ctDNA水平下降99%，对照组反升64%；

一项探索性分析表明，ctDNA清零与总生存期改善61%强相关。

需要说明的是，这61%的总生存改善仍属探索性结论。但也正是这份ctDNA层面的临床证据，使得FDA在延长审评后改变了立场，给予camizestrant加速批准。

由此，camizestrant成为全球首个开启“ctDNA分子监测提前干预”范式的口服SERD，打破了传统的后线内分泌挽救框架，锁定更早的一线窗口期。

这不仅是乳腺癌治疗领域的一个重要时刻，更意味着，FDA认可了这种在常规肿瘤进展之前，凭液体活检标志物介入的全新治疗策略。

当然，加速批准意味着阿斯利康仍需以验证性试验补证，但监管态度的转向本身已经是一个关键信号。

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一线挑战AI受挫

就在camizestrant获得加速批准后一周，传来SERENA-4研究失利的消息。

该研究纳入1371名尚未接受晚期系统治疗的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者，比较camizestrant联合哌柏西利与阿那曲唑联合哌柏西利，结果显示试验组PFS有所改善，但未达到统计学显著性。

SERENA-4受挫的，是一个更大的商业目标。因为其要验证的是，新一代口服SERD能否在一开始就取代芳香化酶抑制剂，如果成功，camizestrant的市场空间将从ESR1突变人群扩展到所有HR+晚期患者。

遗憾的是，PFS最终没能拉开统计学差距。

这与罗氏的折戟如出一辙。今年3月公布的persevERA三期试验中，giredestrant联合哌柏西利对比来曲唑联合哌柏西利，一线治疗992名患者，同样只换来数值上的PFS改善（中位PFS 33.1个月对28.2个月），未达统计学显著提升。

更早前，赛诺菲的amcenestrant在AMEERA-5折戟。这项1068人的三期同样是口服SERD联合哌柏西利对比来曲唑联合哌柏西利，入组的同样是未筛选的一线全人群，结果甚至不敌标准方案。

三款不同公司的口服SERD，在同一类“晚期一线挑战AI”的设定上接连失利，说明这条路短期内难以走通。

根源或许在于人群的突变基数。一项关于《转移性乳腺癌中ESR1突变检测的动力学和决定因素》研究分析显示，血液ESR1突变在ER+/HER2-转移性乳腺癌在基线时较为罕见，检出率仅3.2%。而在一线AI治疗进展后的患者中，这一比例攀升至41.7%。

SERENA-6的成功，恰恰是抓住了AI压力下ESR1突变已富集、原方案开始失效的时点；而接连失败的全人群研究，试图在突变率极低、AI仍有效的全人群中证明优效，疗效则被占多数的无突变患者稀释了。

全人群的“梦碎”，反而更凸显了ESR1突变的价值。正如阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith所说：“我们对SERENA-4的结果感到失望，但这让我们更加聚焦于最大化SERENA-6所定义的受益人群。”

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范式革命进行时

目前，美国约3.7万名HR阳性转移性乳腺癌患者正接受CDK4/6联合内分泌治疗，其中约30%会在一线期间、影像进展之前出现ESR1突变。这是camizestrant当前的可及人群。近期的商业表现更取决于定期ESR1检测能否落地、患者能否被及时识别，以及医生对“提前切换”策略的接受度。

对于背后的液体活检/伴随诊断产业来说，这也意味着一种底层逻辑的颠覆，ctDNA由此从预后监测工具，被监管承认为可触发治疗决策的标志物。

按照camizestrant的临床设计，一线治疗过程中，需要每2-3月做一次血检。这种连续、动态的ctDNA监测，势必会带来临床检测需求的增量。

更大的商业想象空间，则在于尚未读出的早期乳腺癌适应症：阿斯利康推进的CAMBRIA-1与CAMBRIA-2两项三期研究，合计覆盖约一万名中高复发风险患者，评估camizestrant在辅助治疗中降低复发风险的作用。

此前，阿斯利康为camizestrant定下超50亿美元的销售峰值，海外分析师认为当前获批的“一线换药”人群只是其宏大商业版图中的一小部分，未来的主要业绩增量将取决于在早期乳腺癌辅助治疗中的进一步拓展。

这不难理解，90%以上的乳腺癌患者在早期被确诊，辅助治疗市场远大于晚期挽救市场。值得注意的是，罗氏的giredestrant在一线失利后，通过lidERA研究切入早期乳腺癌辅助治疗，目前处于FDA优先审评阶段。

对产业而言，最深远的意义仍在于这套“ctDNA先于影像发现问题、在耐药坐大前介入”的治疗逻辑，并不局限于口服SERD，也不局限于乳腺癌。

理论上，凡是存在可检测的继发性耐药标志物、且标志物出现早于影像进展的癌种，都可以适用。比如肺癌中靶向药后的继发驱动基因突变，前列腺癌中雄激素受体通路相关的耐药突变，都可能成为ctDNA触发早期干预的靶点。

一旦这套路径在更多癌种被验证，临床治疗决策从依赖影像进展转向依赖分子标志物，肿瘤治疗的总体节奏都可能前移，改变无数患者的长期结局。

正如投行Jefferies分析师在报告中所言，camizestrant的获批是乳腺癌治疗领域的一个重要时刻，其核心意义并非仅仅因为这款药物本身，而是因为它验证了一种全新的治疗范式。