上海
9月10日，宇道生物（Nutshell Therapeutic）宣布其自主研发的靶向NRF2的共价变构分子胶降解剂NTS231取得了美国FDA的IND批件，获准在美国开展临床试验。
NTS231是一种具有高活性和高选择性的变构分子胶，通过与KEAP1蛋白共价结合诱导NRF2蛋白降解。在作用机制上，NTS231不可逆地与KEAP1蛋白的Cys151半胱氨酸残基共价连接，稳定KEAP1蛋白的空间构象，该构象有利于KEAP1蛋白与CUL3蛋白发生相互作用，并促进功能性KEAP1–CUL3 E3连接酶复合物的形成，进而促使NRF2发生降解，阻断NRF2信号通路，以抑制癌细胞的存活能力。
在临床前研究中，NTS231显示了较好的体外活性和较优的药代动力学性质。在多种携带NRF2/KEAP1/CUL3基因突变或NRF2通路异常激活的肺鳞癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等癌种的CDX和PDX体内模型中，NTS231均展现出剂量依赖性抗肿瘤药效。
除单药具有显著疗效外，NTS231还可与化疗、各类靶向治疗、ADC等进行联用。研究已初步证明，NTS231在化疗耐药的含KEAP1等突变的多个肺鳞癌PDX模型中与紫杉醇联用可产生协同增效作用。在安全性方面，NTS231在大鼠和犬的28天GLP毒理实验中均显示出良好的安全性，具有极大的安全窗，为后续临床开发提供了有力支持。
研究表明，在实体瘤领域，KEAP1和CUL3的功能丧失性（LOF）突变以及NRF2的功能获得性（GOF）突变在多个癌种中普遍存在，尤其在肺鳞癌和肺腺癌中更为突出。由于NRF2/KEAP1/CUL3的基因突变与常见靶向基因EGFR、ALK、ROS1和BRAF等的病变呈互斥关系，这些患者人群大多无法接受靶向治疗。此外，免疫治疗对这类患者同样疗效有限，其原因在于此类突变常与导致治疗耐药的免疫“冷”肿瘤微环境（TME）密切相关。此类突变引起的NRF2通路持续激活还将导致患者对常规化疗产生耐药，并显著缩短生存期。NTS231有望为携带NRF2、KEAP1、CUL3基因突变或NRF2异常激活的患者带来新的治疗选择，满足这一群体长期未被满足的临床需求。
参考资料：
[1]国内首家！宇道生物靶向NRF2的共价变构分子胶降解剂NTS231获得FDA批准开展临床.From https://mp.weixin.qq.com/s/poaYdbK5mCP2gMPpSSqzAw
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