上海
哺乳动物早期胚胎由合子经卵裂、致密化发育至囊胚，在此过程中发生第一次细胞命运特化，分化形成内细胞团与滋养层细胞。除表观遗传调控与转录因子网络外，转录后可变剪接可显著扩充蛋白质组多样性，在胚胎全能性向多能性转换过程中发挥重要作用。已有研究证实，剪接异常会导致卵母细胞质量降低、胚胎发育潜能受损。然而，剪接复合体组分在早期胚胎发育中的时空调控特征，及其介导胚胎内部剪接事件的作用机制仍有待系统解析。
近日，山西医科大学 解军 、 刘志贞 、 赵康 联合广东省第二人民医院 欧湘红 团队，在 Advanced Science 期刊上 发表 题为Phase Separation of SF3B1 Serves as a Critical Post-Transcriptional Regulator During Early Mouse Embryogenesis研究论文 。该研究阐明剪接体U2snRNP核心组分SF3B1内在无序区域（ IDR ）发生液液相分离，作为转录后关键调控因子维持小鼠早期胚胎的可变剪接稳态，为解析早期胚胎命运决定、胚胎发育阻滞的分子机制提供全新视角。
研究 团队 系统解析小鼠 2 细胞期至桑椹胚阶段的可变剪接全景 ，发现 该时期存在大量动态可变剪接事件，且以外显子跳跃为主要类型。可变剪接的动态改变与基因表达丰度变化相互独立，提示早期胚胎可在 mRNA 总水平无明显波动的前提下，通过剪接重编程生成功能各异的蛋白异构体。聚类分析表明，大量剪接事件呈现 Shift‑like 转换特征，在 4 细胞、 8 细胞阶段发生剪接状态切换，该时间窗口恰好对应胚胎由全能态向多能态转换的关键发育节点。
基于剪接因子表达谱聚类筛选，研究靶向 了 U2‑snRNP 核心蛋白 SF3B1 。敲低 SF3B1 使胚胎阻滞在桑椹胚，囊胚形成失败。 SF3B 复合体抑制剂 PlaB 处理同样诱导 胚胎 阶段特异性发育阻滞， 证实 SF3B1 为小鼠植入前胚胎发育的 关键调控 因子。转录组分析表明， SF3B1 缺失引发全能基因下调、多能转录网络失衡、紧 密连接基因表达异常以及非经典 Wnt 通路过度激活。细胞周期基因 Ccnb1 、 Cdk11b 发生剪接紊乱，继而出现纺锤体组装异常、 DNA 双链断裂蓄积与细胞凋亡增加。 LACE‑seq 解析 SF3B1 在 4 细胞、桑椹胚的 RNA 结合谱，证实其主要结合内含子 3′ 剪接位点附近分支点，调控细胞周期与 RNA 代谢相关基因的剪接成熟。
体外实验证实， SF3B1 蛋白 N 端 IDR 可独立发生相分离，该过程受蛋白浓度、分子拥挤程度、离子强度及 RNA 浓度调控。卵母细胞内 SF3B 1 的凝聚状态与转录活性紧密耦合：转录活跃的 NSN 卵母细胞呈现细小斑点，转录沉默的 SN 卵母细胞则组装成更大的核凝聚体。 同时，在 胚胎中 SF3B1 △ IDR -FUS IDR 可以部分 挽救胚胎发育阻滞， 说明 SF3B1 的液 ‑ 液相分离是小鼠胚胎发育至囊胚的必要条件。
综上，该工作揭示剪接体核心蛋白 SF3B1 在小鼠早期胚胎中形成核内凝聚体，动态调控全局可变剪接 ， 保障细胞周期运转、维持全能 多能转录因子网络平衡。
山西医科大学生物化学与分子生物学系出生缺陷与细胞再生重点实验室、教育部煤炭环境致病性与预防重点实验室解军、刘志贞、赵康，以及广东省第二 人民 医院生殖医学中心欧湘红 主任 为本文通讯作者。赵康、韩婷玉、程艳丽、张译丹、张玉伟为本文共同第一作者。 特别感谢 广东省第二 人民 医院生殖医学中心孙青原 教授 的支持。
原文链接： https://doi.org/10.1002/advs.77605
制版人：十一
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