【JACS Au】3-取代-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成及光催化三组分制备3,3-二取代N-磺酰基氮杂环丁烷

导读

近日，巴西圣卡洛斯联邦大学ArleneG.Corrêa与德国美因茨大学Till Opatz合作报道了从3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯出发，经四步反应即可获得3-取代-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABBs）的简便新路线。随后，将ABBs中间体应用于三组分光催化开环反应，成功合成了一系列含有多种缺电子（杂）芳基单元的3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷。在优化条件下，作者共制备了29个目标化合物，分离产率最高可达72%。

氮杂环丁烷的传统制备方法主要包括分子内亲核取代反应、β-内酰胺的还原以及氮杂环丙烷的扩环反应。然而，这些方法大多官能团兼容性差，且需要苛刻的反应条件。此外，依赖特殊起始原料以及难以获取衍生物等问题也限制了氮杂环丁烷在药物化学中的广泛应用。因此，开发更绿色、更高效的合成策略是该领域的重要目标。近年来，光催化aza-Paternò–Büchi反应能够很好地构建氮杂环丁烷骨架。与此相关，1-氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABBs）作为合成取代氮杂环丁烷的重要前体，正日益受到关注。其全碳类似物—双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的光催化自由基双官能团化反应在过去十年中得到了充分发展。然而，2024年才首次利用3-芳基取代ABBs进行此类反应。尽管取得了一些进展，3,3-二芳基取代氮杂环丁烷的合成仍面临着挑战。鉴于3-芳基氮杂环丁烷作为药效团的重要性（Scheme 1），开发一种模块化且便捷的方法来制备3,3-二芳基取代氮杂环丁烷显得尤为具有吸引力。缺乏便捷的3-芳基-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷制备方法，会严重制约其作为通用起始原料的广泛应用。这里，作者旨在同时解决上述两大问题：一方面开发一条制备3-芳基-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的新路线，另一方面将其应用于光催化、模块化的三组分反应中，以实现3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷的高效制备。

（Scheme 1，图片源于JACS Au）

图文解析

ABBs的合成：作者首先探索了一条替代性的、可放大的合成路线，用于制备3-苯基-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷（6a，Scheme 2）。作者以市售酮1和苯基氯化镁（2a）为原料，采用改进的格氏加成及随后的脱氧氯化步骤，以67%的收率得到4a。将4a溶于1,4-二氧六环并用HCl处理，得到脱除保护基的盐酸盐5a，直接用于下一步。采用Robertson报道的条件，以最后两步87%的收率获得了纯净的ABB6a。随后，作者使用格氏试剂制备了一系列3-氯或3-甲磺酰氧基取代的氮杂环丁烷中间体。将醇3b–k进行脱氧氯化/脱保护/分子内取代反应。苯环上各位置溴代的底物均以极好的最后两步收率（94–98%，Scheme 2）得到相应的ABB6b、6c和6e。此前未见报道的3-戊基ABB 6g和3-辛基ABB 6h也通过该方法成功制备，收率分别为84%和90%。

（Scheme 2，图片源于JACS Au）

光催化开环反应：以Ir(ppy)₃为光催化剂，ABB6a、氰基吡啶7a和对甲苯亚磺酸钠（TsNa）为原料，在MeCN/H₂O中反应48小时，以71%的收率得到产物9aaa（Table 1, entry 11）。以此为最优条件，并用于底物范围及局限性研究。

（Table 1，图片源于JACS Au）

底物适用范围：作者首先对亚磺酸盐组分进行了研究，发现甲亚磺酸钠以较低的收率得到产物9aab，而环丙烷亚磺酸钠则以69%的收率得到9aac（Scheme 3）。其中，3-芳基-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷是生物活性化合物中的重要结构单元。ABB的底物范围呈现一种趋势：芳环上间位、尤其是邻位的取代会导致反应活性和产物收率降低，很可能是由于拥挤的苄基三级自由基中心上取代基所增加的空间位阻所致。随后，作者评估了不同氰基吡啶在光催化条件下的反应效果。2-叔丁基-4-氰基吡啶以71%的收率得到产物9aba，而2-芳基-4-氰基吡啶同样适用于该反应。2-杂芳基取代的4-氰基吡啶可提供非常有趣的多杂环产物9afa和9aga，但收率有所下降。对于混合型底物适用范围：使用ABB6b和2-苯基-4-氰基吡啶，分别以46%和62%的收率得到产物9bcc和9bce。这些实例突显了该方法学的模块化特征，这对于构建药物化学应用中的化合物库而言是一个颇具吸引力的优势。

（Scheme 3，图片源于JACS Au）

反应机理的研究：TEMPO的加入证明了自由基中间体的存在（Scheme 4）。作者推测出反应机理（Scheme 5）：激发态的Ir(ppy)₃单电子还原4-氰基吡啶，产生持久性自由基阴离子Int-1。氧化态的光催化剂氧化亚磺酸盐8a，生成亲电性磺酰基自由基，随后进攻ABB的氮原子，引发内部C–N键断裂，生成张力释放的三级苄基中间体Int-3。该中间体可与Int-1发生自由基偶联反应，消除氰根离子后，最终形成目标产物。

（Scheme 4，图片源于JACS Au）（Scheme 5，图片源于JACS Au）

Int-3向副产物10a转化的过程：作者分别使用D₂O/MeCN和H₂O/MeCN-D₃混合溶剂体系，并以4-氯苯甲腈为底物，进行了两组独立的反应（Scheme 6）。当反应体系中使用D₂O时，10a中掺入了71%的氘。作者推测氘的掺入源于D₂O向所提出的碳负离子中间体Int-4的氘正离子转移。在该方法中，磺酰基自由基发挥着双重作用：一方面作为与富电子氮原子发生极性匹配相互作用的反应试剂，另一方面作为N-保护基团的前体，从而防止游离胺进一步参与副反应。总体而言，较于传统的氮杂环丁烷合成及官能化方法，该光催化串联反应制备化合物9的过程在温和条件下进行，因此在官能团兼容性方面相表现出明显改善。

（Scheme 6，图片源于JACS Au）

综上所述，作者报道了一种光氧化还原驱动的三组分合成方法，用于制备具有潜在生物活性的3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷，同时发展了一条制备3-取代-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的新路线。共制备了11种ABB中间体，四步总收率范围为7%至58%，并合成了29种3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷，收率范围为13%至72%。作者预期这项工作将有助于推动复杂及多取代氮杂环丁烷合成策略的持续发展。

论文信息

Synthesis and Photocatalytic Three-Component Ring-Opening of 3-Substituted-1-azabicyclo[1.1.0]butanes toward 3,3-Disubstituted N-Sulfonylazetidines

Lucas G. Furniel; Niklas Ehlenz; Dieter Schollmeyer; Arlene G. Corrêa* ; Till Opatz*

JACS Au (2026) https://doi.org/10.1021/jacsau.6c01100

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