中南大学阳华/郑雨/陈凯课题组Org. Lett.：可见光介导的串联芳基化/[4+2]电环化反应制备9,10-二氢萘

导语

开发高效构筑多环芳烃骨架的合成方法学，仍是合成化学领域的一项核心任务。在各类骨架之中，9,10‑二氢萘结构单元是一类优势骨架，广泛存在于众多具有生物活性的天然产物与药物分子中，例如短叶老鹳草醇A、紫堇碱以及克班宁（图1a）。该结构独特的非平面刚性构象，使其在复杂多环骨架的构建中备受合成化学家关注，这类合成通常需要区域选择性与立体化学实现精准调控。

传统合成方法一般采用热活化或光化学激发驱动的[4+2]电环化反应，经由6π‑电子环化机理进行；该反应可从链状或单环前体出发，一步形成两根新的碳‑碳键，快速构建分子复杂性。但这类反应需要使用高能紫外光，这是其一大局限。近年来，合成策略得到不断发展，包括铁催化的碳‑碳偶联、金催化分子内芳基化、硅鎓离子引发的傅克环化/脱氟氢化反应等（图1b）。显而易见，尽管合成策略持续优化，现有方法仍然存在诸多不足：需要使用过渡金属、强碱或强氧化剂，并且底物需要预先官能化，这些问题显著限制了方法的实际应用范围⁷。

目前，仍缺乏一类可持续高效的串联反应策略：能够以简单原料为起始物，在温和条件下完成转化。发展该类方法有望突破现有瓶颈，拓展该类多环体系构建的底物范围并提升合成效率。

过去十年间，可见光介导催化已然成为极具前景的合成平台，凭借温和、绿色的反应特性，为自由基环化反应注入新活力。其中，电子给体‑受体（EDA）络合物光化学体系无需外加光催化剂，可直接利用底物之间的相互作用产生活性光反应物种，进而推动反应进行。基于此，中南大学阳华/郑雨/陈凯课题组设计了一套合成策略：将光诱导EDA介导的Heck型芳基化反应与经典[4+2]环加成过程相结合，实现9,10‑二氢萘骨架的简便构筑（图1c）。

图1. 研究背景及本课题的设计思路（来源：Organic Letters）

图文解析

为验证我们的猜想，我们选用反式肉桂酸乙酯（1a）与4‑碘苯甲醛（2a）作为模型底物开展反应条件筛选（表1）。令人欣喜的是，在氩气氛围、365 nm LED光照条件下，以DABCO（3.0当量）作为碱、乙腈（CH₃CN）为溶剂，反应24 h后，得到目标9,10‑二氢萘产物3，收率75%（条目1）。向反应体系中加入光催化剂后，体系变得复杂，目标产物无法检测到（条目2、3）。采用30 W、450 nm蓝色LED光源照射时，意外分离得到芳基化产物3a（条目4）。将DABCO替换为其他有机或无机碱，或是仅使用催化量DABCO，都会影响目标产物的生成，说明碱在该反应中起到关键作用（条目5‑7）。对照实验证实，光照与氩气保护是获得目标产物的必要条件（条目8‑9）。此外，将底物3a（0.2 mmol）单独置于标准反应条件下，能够以21%的收率得到目标产物3，这一结果证明3a是反应的中间体（条目10）。

确定最优反应条件后，我们进一步考察该反应策略的底物普适性与应用范围（图2）。首先，我们测试了各类取代芳基碘化物的反应活性。结果表明：尽管收率存在一定差异，对位带有不同电子效应取代基的芳基碘化物均可以顺利参与反应，未观察到明显的电子效应。令人满意的是，无论是带有吸电子取代基还是给电子取代基的底物，均可得到中等收率（40%‑60%）的产物（4‑13）。受空间位阻与区域选择性影响，当取代基位于邻位、间位时，反应体系会变得更为复杂。有趣的是，当间位同时带有氟取代基时，仍能以75%的收率得到目标产物（14）。

图2. 条件筛选（来源：Organic Letters）

接下来，我们考察了一系列结构多样的肉桂酸酯底物。当肉桂酸酯的苯环为间位取代时，反应得到非对映异构体混合物，区域选择性比例（rr）为1.2:1（15）。实验发现，苯环上取代基的位置与电子效应对该反应影响较小，目标产物均可稳定得到，收率介于40%‑60%之间（16‑19）。随后，我们将酯基替换为甲酯或丁酯，反应依旧能够顺利进行（20‑22）。此外，把酯基上的烷基替换为结构更为复杂的骨架，也能够以约30%‑60%的收率获得目标产物（23‑29），证明该反应方法具有良好的底物兼容性。出人意料的是，将底物换为3‑苯基丙腈，替代肉桂酸乙酯参与反应时，仅得到Heck型偶联产物（30），这大概率是氰基过强的吸电子效应所导致。

图3. 底物拓展（来源：Organic Letters）

此外，我们对模板反应开展了放大实验。当使用2 mmol底物2a进行反应时，仍能够以71%的收率得到目标产物3，证明该反应方法具备良好的放大潜力（图3a）。同时，我们对产物10进行后续衍生化，其可高效水解得到对应的羧酸，收率79%（图式3b）。

为进一步探究反应机理，我们开展了多组对照实验。开灯‑关灯实验证明反应需要持续的可见光照射，由此排除了自由基链式反应路径（图3c）。实验结果还表明，随着反应时间延长，产物3的含量逐步升高，而中间体3a的含量不断下降，进一步证实产物3由3a转化而来。随后，紫外‑可见光谱中吸收带发生红移，同时体系出现明显的颜色变化，为反应体系中EDA络合物的生成提供了有力证据（图3d）。我们还进行了自由基捕获实验：向体系中加入3.0当量的2,2,6,6‑四甲基哌啶氮氧自由基（TEMPO）或2,6‑二叔丁基‑4‑甲基苯酚（BHT），反应受到显著抑制（图3e）。利用高分辨质谱（HRMS）可以初步检测到对应的自由基加合物（详见支持信息ESI）。基于上述对照实验，我们提出了一种合理的反应机理，如图3f所示。DABCO与底物2形成EDA络合物，在365 nm LED光照下被激发，随后发生单电子转移（SET）过程，生成DABCO自由基阳离子Ⅰ与中间体Ⅱ。中间体Ⅱ发生自由基加成，进攻底物1得到自由基中间体Ⅲ；该中间体经氢原子转移（HAT）介导的脱氢过程转化为中间体Ⅳ，再通过[4+2]电环化反应得到中间体Ⅴ。最终经过芳构化过程，生成目标产物3。

图4. 控制实验和可能的反应机理（来源：Organic Letters）

总结

综上所述，本文发展了一种可见光介导的串联Heck型芳基化/[4+2]电环化反应策略，实现了9,10‑二氢萘骨架的高效便捷构建。该方法以易得的碘苯类化合物与肉桂酸酯为底物，可在温和条件下高效获得目标多环产物。机理研究表明，光诱导EDA络合物的形成以及后续[4+2]电环化过程，是保障该串联反应有序进行的关键步骤。本工作丰富了多环骨架的合成策略体系，也为新型光催化协同串联反应的开发提供了新的设计思路。

论文信息

该工作近期发表在Org. Lett. (doi.org/10.1021/acs.orglett.6c03536)，中南大学化学化工学院阳华教授、郑雨讲师为论文共同通讯作者，论文作者：Jing-ying Liu,†, # Ke-yi Deng,†, # Kai Chen,† Yu Zheng,†,* Hua Yang†,*。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

课题组及教授简介

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文100余篇。课题组目前有博士生8名，研究生15名。

阳华教授简介：

阳华，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成，不对称催化，可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，通过精细化学品公司--Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文100余篇。

陈凯副教授简介：

陈凯，男，副教授、博士生导师。主要从事计算化学和机器学习驱动有机功能分子的绿色合成方法开发。2009年本科毕业于南开大学药学院，2014年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院，师从吴云东院士和Olaf G. Wiest教授，攻读博士期间主要从事表观遗传学调控的理论机制研究。2015年作为师资博士后加入华南理工大学祝诗发教授团队，专注于过渡金属催化不饱和烃环异构化反应机制方面的研究。2019年入职中南大学化学化工学院制药工程系，2022年晋升副教授。近年来，致力于机器化学与有机化学结合研究功能有机分子构建的新反应和新机制，在烯烃的选择性双官能团化、全氟化合物的可控脱氟官能团化和C-H键的选择性活性等领域取得一系列进展。先后主持国家自然科学基金面上项目/青年项目、湖南省自然科学基金、广东省自然科学基金、博士后基金面上项目和特殊资助项目等10余项。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal、Chem、Org. Lett.、《中国科学.化学》等权威期刊发表文章100余篇。

郑雨讲师简介：

郑雨,讲师，男，博士。2016年本科毕业于中南大学，2023年博士毕业于中南大学化学化工学院，2023-2025年博士后工作于上海科技大学黄焕明课题组。致力于光化学研究领域，主攻有机小分子催化及新型有机小分子催化剂的设计、合成与应用。以第一作者/通讯作者在J. Am. Chem. Soc ., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., CCS Chemistry，Org. Lett.等期刊发表文章20余篇。

免费试用快速液相制备色谱