Nat Microbiol ∣ 李剑/张青锋/袁晶等揭示疟原虫有性分化的新机制

疟疾是由顶复门原虫—疟原虫（Plasmodium）感染引起、经按蚊传播的寄生虫病。全球每年仍有2.8亿人感染疟疾，造成~60万人死亡。疟原虫生活史复杂，需先后经历人体和雌性按蚊两个宿主；其从人体宿主向蚊媒的传播完全依赖于红内期无性繁殖虫体（asexual forms）向有性配子体（gametocytes）的转化。在这一有性转化过程中，ApiAP2家族转录因子AP2-G发挥关键调控作用，是有性分化和配子体形成的核心分子开关。研究表明，在恶性疟原虫（P. falciparum）无性增殖阶段，ap2-g基因座被H3K9me3修饰的异染色质占据，并由异染色质蛋白HP1维持，从而形成稳定的转录抑制环境。GDV1通过与HP1结合，介导HP1从ap2-g位点解离，解除其表观遗传沉默。然而，直接调控ap2-g位点染色质开放、激活其转录以启动有性转化程序的分子机制仍是未知。

2026年9月15日，厦门大学李剑、同济大学张青锋、厦门大学袁晶等团队在NatureMicrobiology合作发表题为“Histone H2B monoubiquitination drives sexualcommitmentin malaria parasites”的研究论文。该研究揭示，疟原虫Rad6B–Tex1复合物通过介导组蛋白H2B单泛素化（H2Bub），促使ap2-g位点染色质开放（常染色质化），进而激活ap2-g转录，启动疟原虫的有性分化和配子体形成，该机制在不同的疟原虫种属之间具有保守性，这为深入理解疟原虫传播机制和传播阻断措施的研发提供了重要的理论依据。

蛋白泛素化是一类重要的翻译后修饰，可调节蛋白质稳定性、活性及亚细胞定位，并参与细胞分化与增殖等关键生理过程。然而，是否存在特定的泛素化机器介导疟原虫的有性转化，在本研究开展前尚不清楚。本研究首先采用CRISPR/Cas9基因编辑技术，系统敲除了约氏疟原虫（P. yoelii）致死株17XL中的E2泛素结合酶编码基因，成功构建了8个E2基因敲除突变体。表型分析显示，其中5个突变体在有性发育或蚊期传播阶段存在缺陷。尤为关键的是，PY17X_0809200（经序列分析确认为酵母及人类Rad6的直系同源基因，命名为Rad6B）缺失导致配子体发生严重缺陷；ΔRad6B突变体在蚊体内无法形成卵囊，传播链被完全阻断。随后通过免疫沉淀联合质谱分析，鉴定出与Rad6B相互作用的E3泛素连接酶Tex1（为酵母Bre1及人类RNF20/40的直系同源蛋白）。Rad6B与Tex1均在红内期无性繁殖虫体的核内表达，而在配子体中不表达。敲除Tex1基因（ΔTex1）同样导致配子体生成缺陷及卵囊发育停滞，表型与ΔRad6B相似。进一步研究发现，Rad6B–Tex1复合物正向调控ap2-g转录。

传统模式生物研究表明，H2Bub通常作为上游信号，在全基因组广谱尺度上促进组蛋白H3K4的甲基化修饰。然而，本研究的蛋白质印迹检测显示，疟原虫Rad6B或Tex1的基因敲除并未引起总H3K4甲基化状态的全局改变。深入的表观遗传学研究揭示，H2Bub促进ap2-g启动子区H3K4me3的富集，从而激活ap2-g表达，启动疟原虫有性分化程序。该机制在恶性疟原虫（P. falciparum）中得到进一步验证，表明其在疟原虫中具有保守性。以上结果表明，Rad6B–Tex1复合物通过介导H2Bub调控疟原虫的有性分化和配子体发生。

基于遗传学、表观基因组学及生物化学证据，研究团队提出了疟原虫有性转化的两步表观遗传调控级联模型（'de-repression to activation' model）：在无性增殖阶段，ap2-g基因处于闭锁状态，由异染色质环境（H3K9me3/HP1）将其牢牢锁定在转录静默构象；当宿主微环境信号或代谢物浓度触发诱导时，效应蛋白GDV1介入并将HP1竞争性置换解离，使染色质重塑，完成第一步“解除抑制”（De-repression），此时基因座处于去抑制但尚未激活的“蓄势待发”状态；紧接着，Rad6B–Tex1被特异性招募至ap2-g启动子区域，催化H2Bub，该修饰在局部促进组蛋白甲基转移酶催化H3K4me3，最终招募转录机器启动ap2-g基因转录，完成第二步“靶向激活”（Activation）。该模型将异染色质重塑与主动转录激活有机结合，破解了学界关于“HP1解离后疟原虫如何特异性激活ap2-g基因以启动性分化”的谜题。

值得注意的是，与疟原虫同属顶复门的弓形虫（Toxoplasma）、隐孢子虫（Cryptosporidium）和巴贝虫（Babesia）等也拥有Rad6B–Tex1同源蛋白，提示该复合物在顶复门谱系中高度保守。因此，进一步探究它们是否作为介导H2Bub形成的E2–E3泛素酶，以及是否参与其他顶复门寄生虫的有性分化过程，具有重要的研究价值。

综上，本研究揭示了一种全新的、基于表观遗传调控激活ap2-g表达以驱动疟原虫有性分化的分子机制，为深入理解疟原虫有性发育调控网络奠定了理论基础，也为靶向阻断疟疾传播的策略研发提供了潜在新靶点。

李剑副教授、张青锋教授、袁晶教授为本文的通讯作者；厦门大学生命科学院矫志伟博士、林丽荣博士后和同济大学医学院唐若愚博士后为共同第一作者；本研究也得到了苏新专教授、刘升发教授、钟传奇副教授的宝贵帮助和支持。

https://www.nature.com/articles/s41564-026-02475-4

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